炎症性肠病（Inflammatoryboweldisease,IBD）是一类特殊的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，几乎所有的国际制药巨头都涉足了IBD治疗领域，说明IBD治疗领域有着巨大的市场前景。本文着重介绍整合素及以整合素为靶点的临床和上市药物情况及最新研究动向。

整合素家族（Integrinfamily）是细胞表面受体的主要家族。最初是因此类黏附分子主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体（Integration）而得名。整合素（Integrin）又称整联蛋白，自上世纪80年代被发现以来，目前为止已经找到了24种不同的整合素。它们广泛分布在人体细胞表面，主要负责细胞之间的附着和信号传递，并与细胞的存活、生长、分化和迁移等有关。涉及到的疾病种类众多，包括炎症、纤维化、癌症、心血管等主要疾病领域；例如血小板紊乱、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、肝纤维化、肾性糖尿病性神经病变、黄斑变性等各种自身免疫和慢性炎症性疾病（详见图1）。

图1：不同:整合素与疾病之间的关系（来源：奇点网）

炎症性肠病（Inflammatoryboweldisease,IBD）是一类特殊的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，一般表现为腹泻、腹痛，甚至可以出现血便等多种情况。IBD的病因和发病机制尚未完全明确，肠道粘膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在IBD发病中起重要作用。在IBD的发生和发展过程中，单核巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞均在肠道粘膜层异常集聚，表明先天免疫和适应性免疫在该疾病的进程中都发挥了重要作用。几乎所有的国际制药巨头都涉足了IBD治疗领域，这也说明IBD治疗领域有着巨大的市场前景。

2.1基于整合素的IBD药物研发管线

据汤森路透竞争情报药物数据库（CortellisforCI）检索结果（检索日期：），基于整合素的炎症性肠病（IBD）的药物共有20个，其中包括：2个上市药物（归属于细胞黏附分子抑制剂类），2个临床Ⅲ期药物，4个临床Ⅱ期和2个临床Ⅰ期药物；有10个药物是以α4β7整合素为靶点，5个药物是以α4β1整合素为靶点，详细信息见表1。

表1：基于整合素的IBD药物研发管线

2.2基于整合素的IBD上市药物

2.2.1维多珠单抗（Vedolizumab，Entyvio）

年12月9日，美国食品和药物管理局(FDA)胃肠药物顾问委员会(GIDAC)及药品安全和风险管理咨询委员会(DSaRMAC)召开联合会议，建议批准Vedolizumab(VDZ用于治疗成人溃疡性结肠炎和克罗恩病)。美国FDA于年5月20日批准日本武田（Takeda）制药公司的Vedolizumab（参考译名：维多珠单抗，商品名：Entyvio）粉针剂上市，用于中至重度溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）。维多珠单抗的适用范围为对肿瘤坏死因子（TNF）阻滞药或免疫调节药应答不充分、无应答或不耐受的成人，或对皮质类固醇应答不充分、不耐受或依赖的成人。

Vedolizumab为人源单克隆抗体，可与α4β7整合蛋白特异性结合，阻滞其与黏膜地址素黏附分子-1（MAdCAM-1）交联，抑制记忆T淋巴细胞从内皮组织向炎性胃肠薄壁组织迁移。维多珠单抗不与α4β1和αEβ7整合蛋白结合亦不抑制其功能，也不抑制α4整合蛋白与血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的交联。维多珠单抗与那他珠单抗合用，因可增加进行性多灶性白质脑病和感染的风险，应避免合用。与TNF阻断药合用增加感染的风险，应避免合用。除非潜在的益处大于风险，否则维多珠单抗不可与活疫苗同时使用。

2.2.2那他珠单抗（Natalizumab，Tysabri）

那他珠单抗（Natalizumab,商品名:Tysabri）是一种用于治疗多发性硬化症（MS）和克罗恩病（CD）的新型生物制剂，于年5月申请FDA快速通道审批，同年11月获准在未完成Ⅲ期临床试验的情况下提前上市。制药商百健（Biogen）公司和Elan公司共同将那他珠单抗推向市场时，许多业内分析人士认为其具有成为重磅炸弹级药物的潜力。由于发生罕见不良反应“进行性多灶性白质脑病”（Progressivemultifocalleukoencephalopathy，PML），年2月，Biogen公司和Elan公司撤回了该药,同时美国食品药品监督管理局（FDA）暂停了该药的临床试验。后因疾病治疗的迫切需求，年6月5日FDA同意其在风险最小化计划即TOUCH方案下重新上市，并优选个注射中心，在严密监测下使用。年4月该药于严密监测下在欧洲上市，并要求公民及时报告所有可疑不良反应/不良事件（ADR/AE）。截至年1月，英国未见PML报道。

Natalizumab是由Elan公司和Biogen公司合作开发的重组人源型抗α4整合素分子单克隆抗体,Natlizumab可键合到α4β1和α4β7黏附素分子上,是新的选择性黏附分子(SAM)抑制剂中第一个α4拮抗剂。可选择性抑制免疫细胞离开血流，阻止其迁移至慢性炎性组织。

上个世纪80年代，整合素刚出现在人们的视野里，很多制药厂商都盯着它，想象着年销售数十亿美元的美好未来。没成想严重而危险的副作用注定了其中大部分药物只能扔进垃圾堆里。

时过境迁，十余年之后，一切终于迎来转机。年6月30日，成立不到一年的MorphicTherapeutic获得了高达万美元的罕见A轮投资。这一次，参与投资的有辉瑞、葛兰素和艾伯维等，巨头们终于以另一种形式登上了这个舞台。受到重视的还不止Morphic一家，年2月，著名风投公司ThirdRockVentures宣布以万美元的A轮投资，启动PliantTherapeutics，跟Morphic一样，Pliant也是一家开发整合素小分子药物的公司。

实际上，所有的抗体和小分子药物都可以很好与整合素结合，但是这种结合是起到抑制整合素的作用还是起到激活整合素的作用，一直很难说清楚。因为一直以来，大家对整合素的生物学结构缺乏真正的认识。Morphic公司创建者Springer的实验室利用先进的X射线晶体成像技术获得了整合素精准的结构信息。不仅可以看到整合素关闭时的结构，还可以看到整合素打开时的结构。如此一来，研究人员就可以更加准确的设计需要的药物。

日本武田制药的整合素单抗药物Entyvio在年5月获FDA上市批准，当时他们预计最好的情况下，每年的销售额可超过20亿美元，结果年的销售额只有5.3亿美元。这说明，虽然市场需求是摆在那里的，但是更期待的是价格低廉、疗效确切、使用方便的好药。目前已经上市的治疗IBD单抗药物不仅副作用大，而且只能依赖注射。若有可以口服的小分子药物的出现，前途将不可限量。

全文请见《全球创新药物快讯》第年第4期。

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