微生物组疗法之现状与趋势疾病临床商业
微生物组（Microbiome），即生活在肠道、皮肤表面和其他人体组织中的细菌、真菌等微生物的集合。对微生物组的突破性研究，正在开辟新的疾病治疗思路。
科学家们突破最初被称为“以菌为药（bugsasdrugs）”的菌粪移植疗法，开发出小分子、生物制剂、噬菌体和工程菌等新型制剂来调节人体微生物组构成，用以预防或改变疾病进展。
微生物组操纵最初旨在治疗胃肠道紊乱，现在被视为治疗癌症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病、2型糖尿病等代谢疾病以及其他更多疾病的一种全新疗法。
近日，生物医药咨询公司BackBayLifeScienceAdvisors分析发现了多项（即将进入）临床试验阶段的微生物组疗法项目（图）。
▲图.不同领域微生物组疗法临床项目数信息源：BackBayLifeScienceAdvisors粪便微生物群移植（菌粪移植，FMT）是最早的微生物组疗法之一。尽管最近FDA和《新英格兰医学杂志》（NEJM）都报道了参与菌粪移植临床试验的一例患者死亡事件（医院一位患难治性艰难梭菌感染的73岁男性，因接受的菌粪移植物携带一种罕见的大肠杆菌而不幸死亡），但这些项目仍有望继续推进。微生物组与疾病：从相关性到病因学早期的数据只是描述了特定细菌的存在/缺失与疾病状态或治疗反应的相关性，缺乏因果论证。如今，研究人员正在进行更深入的分析，试图剖析微生物组对疾病的起源和发展产生影响的机制。
以下是一些示例，旨在揭示宿主与微生物之间的相互作用机制：
消化系统疾病微生物组学研究的一个长期焦点是调节肠道菌群组成，以治疗炎症性疾病，例如最常见的炎症性肠病（IBD）——克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。“人类微生物组计划（HumanMicrobiomeProject，HMP）”今年发表于《Nature》的一项纵向研究结果显示，在一组IBD患者中，宿主和细菌都发生了变化：这些IBD患者体内的一些代谢途径和分子被破坏，包括胆汁酸（Bileacids）和短链脂肪酸（SCFAs），它们有望成为治疗干预的靶点（图2）。▲图2.IBD发作期肠道微生物亚基因组、亚转录组和粪便代谢谱被破坏信息源：Nature,(),–
*注Bileacids：胆汁酸SCFAs：短链脂肪酸蓝色：非炎症性肠病（non-IBD）黄色：溃疡性结肠炎（UC）红色：克罗恩病（CD）肿瘤学“O”药（Opdivo）、“K”药（Keytruda）等免疫检查点抑制剂（ICIs），可通过解除免疫抑制、利用人体自身的免疫系统对抗癌症。年同时发表于《Science》的3篇开创性研究，将肿瘤患者的肠道菌群组成与ICIs的疗效联系了起来：对ICIs无响应/耐药的黑色素瘤或上皮性肿瘤患者，其肠道菌群种类丰度降低。当接受对ICIs有响应的肿瘤患者的菌粪移植物后，原本菌群失调的小鼠恢复了对PD-单抗的响应。神经学“肠-脑轴”是一个特别令人兴奋的生物学领域，从自闭症到阿尔茨海默病和帕金森病，“肠-脑轴”将免疫系统、神经系统和肠道微生物群与多种疾病的发病机制相关联。虽然免疫刺激因子、短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸等微生物代谢产物在肠道中的作用不容忽视，但新兴科学表明，这些代谢产物或许能够进入体循环并穿过血脑屏障，在肠道和大脑之间形成一种疾病机制关联（图3）。▲图3.脑-肠-微生物相互作用的系统生物学模型信息源：Cellularandmoleculargastroenterologyandhepatology,6(2),33-48代谢疾病另一个研究重点是探索肠道微生物如何影响肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和其他代谢疾病的发生和进展。其中一个途径可能涉及细菌产物，这些产物影响控制碳水化合物和脂肪代谢的人体激素，如胰高血糖素样肽-（GLP-）。
皮肤病由于皮肤起着对外界环境的屏障作用，人体表面被多种微生物定植也就不足为奇了。鉴于人类微生物群落对免疫系统的影响，微生物多样性与炎症性皮肤病（如特应性皮炎）的发病机制之间的联系正在被逐渐重视。
投资：不只是细菌制剂微生物组学领域的临床发展和企业投资，与这一科学的发展齐头并进。最初的一些临床试验使用细菌制剂本身作为药物（bugs-as-drugs）——或是从健康捐献者身上获得粪便微生物群，或是在实验室培养并装在胶囊中的特定种类细菌。在这一领域形成的基于微生物组疗法的公司中，超过一半的公司专注于这种基于bugs-as-drugs的疗法（图4）。▲图4.微生物组疗法公司成立数量变化信息源：BackBayLifeScienceAdvisors细菌制剂：细菌制剂本身作为药物非细菌制剂：小分子、生物制剂、噬菌体和工程菌等非细菌制剂作为药物VC界一直热衷于投资微生物组疗法。自年以来，已经有超过5亿美元资金投向微生物组疗法公司，资金几乎平均分配给了致力于细菌技术的公司和非细菌技术的公司（图5）。虽然~年期间，投入到细菌制剂研发公司的资金增加了40%；但在过去8个月里，分配给开发小分子、生物制剂、噬菌体和工程菌等非细菌制剂的公司的资金，占了压倒性优势。这是否意味着对活体细菌制剂投资的趋势在减弱，还有待观察。▲图5.微生物组疗法风投融资额变化（百万美元）信息源：BackBayLifeScienceAdvisors
监管框架鉴于将微生物组药品化的方法多种多样，这些疗法不会有一刀切的监管方法。菌粪移植、由单个或多个细菌菌株制成的药物或噬菌体，都各自呈现出独特的监管考量——从批次与批次间的差异性到安全性、毒性和剂量反应。菌粪移植已经在一些难治性、甚至致命的艰难梭菌感染的患者身上进行了应用。美国FDA今年月举办的一场研讨会，就旨在为这些患者群体制定具体的菌粪移植指导方针。美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）正各自制定管理微生物组疗法的生产和临床使用规范。微生物组产业是否能从FDA和EMA的统一框架中获益，还有待观察。临床开发和商业化战略由于与微生物组的相关疗法往往不同于小分子药和生物制剂，微生物组公司可能需要采用不同于传统制药和生物技术公司的发展战略。例如，在肿瘤学领域，一些公司的目标是利用微生物组疗法提高或恢复肿瘤患者对已上市疗法的响应率，如ICIs。虽然微生物组疗法有望填补一个未满足的需求，并且显然对已经开发出ICIs的制药公司具有重要的战略意义，但其中的细菌制剂的市场潜力如何，仍有待观察。一些华尔街分析师预测微生物组疗法每年的价格在~美元之间——远低于首次上市的传统抗癌疗法。根据目前的发展战略，针对肠道或皮肤炎症性疾病疗法的投资者可能会寄希望于一个高需求/低价格的商业战略。例如，一些针对溃疡性结肠炎、特应性皮炎和银屑病的微生物组疗法试验，正在招募轻度至中度症状的患者，而不是那些中度至重度患者，因为在这些中重度患者中，高价生物制剂已获得了商业上的成功。而针对这些轻中度患者群体的一些药物在商业上是可行的，治疗轻中度银屑病的非甾体磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂Eucrisa（crisaborole）就是一个例子，自推出以来的前六个季度，每季度销售额约万美元。这些适应症的仿制药如皮质类固醇的存在可能对新疗法的定价潜力造成下行压力，除非新疗法与其他可用疗法相比具有显著的临床效益或安全性。一些最晚期的临床研究正在测试微生物组疗法对传染病的疗效，这是一个众所周知的难以定价的领域，最近在传染病领域获批的创新疗法只产生了微薄的收入。这可能会造成一种尴尬局面——即第一批获批的微生物组疗法可能面临重大的商业阻力。制药巨头仍在观望中许多新兴的制药/生物技术产业公司的目标是与更大的公司合作，以此获得关键的非稀释性资金、发展和商业化支持，并验证微生物组疗法的有效性，从而利用他们的成果为未来的投资或并购交易铺平道路。
迄今为止，大型制药和生物技术公司正在慢慢涉足微生物组疗法领域。
◆很少有大型制药和生物技术公司像杨森（Janssen）那样，将内部资源投入到实质性的研发工作中。杨森在8年创建了人类微生物研究所（HumanMicrobeInstitute）。
◆另一些大型制药和生物技术公司则倾向于签署合作、研发、许可或买卖选择权协议，过去6年中达成了40多个这样的协议（图6）。
▲图6.微生物组疗法交易数变化信息源：BackBayLifeScienceAdvisors从并购的角度来看，很少有公司已经承担了实质性风险，只有一家微生物组公司被直接收购：Ferring收购了Rebiotix，后者的微生物组疗法III期试验正在开发中，用于治疗艰难梭菌感染。这些协议中的相当一部分都涉及一些被认为比较安全的治疗领域——如IBD等胃肠道疾病、疫苗、呼吸道感染。在这些领域，微生物组学和疾病病理学之间的联系最为密切。虽然这些交易中披露的财务条款是相当可观的（表），但预付款平均只占交易总价值的大约4%，这说明了这些项目仍处在早期阶段，这样做有利于降低制药合作伙伴的潜在风险。▲表.微生物疗法授权许可交易（部分）信息源：BackBayLifeScienceAdvisorsNA：不适用；IBS：肠易激综合征；GI：胃肠道未来展望
随着微生物组学的进步，企业部署微生物组疗法的领域广度在不断提高。资金随着科学的进步而同步流动，大量的风险投资已经注入其中。随着微生物组疗法分离出曾被认为是相互关联的不同机制，并且向着III期试验和接近临床批准推进，将理论科学转化为可销售产品的潜力，会受到包括监管框架的改变、商业策略以及大型生物技术和制药公司的需求等在内的因素影响。
参考资料：
PeterBak(November).Microbiomedrugdevelopment:arapidlyevolvingfield.Retrievedfrom
转载注明：
http://www.qwoao.com/jbby/13655.html
- 上一篇文章： 寒湿体质就用它脾肾阳虚第一药
- 下一篇文章： 心脑血管患者,请光明正大地ldquo
