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消溃汤灌肠对湿热内蕴型溃疡性结肠炎模型大鼠结肠黏膜修复的影响

杨会举刘佃温刘世举刘翔

河南中医院

目的：通过动物实验，观察消溃汤灌肠对湿热内蕴型溃疡性结肠炎模型大鼠症状改变及结肠黏膜修复的影响，为临床使用消溃汤治疗湿热内蕴型溃疡性结肠炎提供理论依据。方法：建立湿热内蕴型溃疡性结肠炎模型大鼠，随机分为五组，分别给予消溃汤正常剂量、中等剂量、高剂量、美沙拉嗪及生理盐水灌肠，观察模型大鼠症状学评分及结肠黏膜形态学、组织学评分变化。结果：在症状学大便性状评分方面消溃汤正常剂量组、中等剂量组、高剂量组、美沙拉嗪疗效优于生理盐水组（P＜0.05），高等剂量和中等剂量组、正常剂量组及美沙拉嗪组比较无显著差异（P＞0.05）；在症状学大便带血评分，结肠黏膜形态学、组织学评分变化方面消溃汤正常剂量组、中等剂量组、高剂量组、美沙拉嗪优于生理盐水组（P＜0.05），但高等剂量优于中等剂量组、正常剂量组及美沙拉嗪组（P＞0.05）。结论：消溃汤灌肠能明显改善模型大鼠症状，有效修复模型大鼠结肠黏膜组织，其中以消溃汤高剂量组为甚。

消溃汤；溃疡性结肠炎；黏膜修复

溃疡性结肠炎（UC）病变首先是从浅层黏膜的弥漫性炎症病变开始，继之出现水肿、充血、肥厚和组织脆性增加，产生点状小溃疡，进而发展成大溃疡，晚期由于结肠组织增生，肠壁变厚、肠腔变窄，肠管变短，结构发生异常变化。临床主要表现为腹泻、腹痛和里急后重、粘液脓血便。病情轻重不等，多反复发作或长期迁延不愈，后期呈慢性进展性病程，病情严重伴并发症者，如肠管狭窄、肠瘘、梗阻、粘连、癌变等，只能采取手术切除病变组织，给患者身心带来很大的创伤。近些年来随着环境变化、饮食结构的多样性、精神生活压力、人体免疫力降低等因素，临床上UC患者病源在不断增多，病情程加重趋势。笔者根据多年临床经验，自拟消溃汤治疗湿热蕴结型溃疡性结肠炎，经过长时间的临床观察，疗效确切，故将消溃汤运用于动物实验，观察对溃疡性结肠炎模型大鼠结肠黏膜修复的影响，以明确作用机制。

1材料与方法

1.1实验动物

选用健康清洁级wistar雄性大鼠70只，体重～g之间，郑州大学实验动物研宄中心提供，饲养于河南中医药大学动物实验中心，设置相对湿度40%～60%，室温20～22℃，每日光照8小时，自由饮水、摄食，常规饲养7天以适应环境，以避免因新环境而影响动物的正常生理活动。

1.2主要仪器与药物

RM石蜡切片机（德国LEICA公司）、RM组织切片机（美国Leica公司）、BX生物光学显微镜（日本Olympus公司）；乙醚、二硝基氯苯、丙酮（均为上海生工生物工程技术服务有限公司生产），美沙拉嗪栓（黑龙江天宏药业股份有限公司，国药准字H，1g/1枚）。

1.3造模方法及动物分组

按照完全随机的方法分为空白组10只和造模组60只，分组后各组间无显著性差异。空白组大鼠给予正常干饲料、纯净水喂养，不给予药物。造模组大鼠外周温度设定为30℃，湿度为80%，并给予高脂、高能量、高脂饲料配方:基础饲料（20kg）、花生（5kg）、猪油（5kg）、麻油（0.15kg）、鸡蛋（1.2kg）、食盐（0.15kg）,搅拌均匀,制成条块状，饮用蜂蜜水（g/L），在此环境下喂养2周，造模组均出现不同程度体重减轻、大便质粘，甚至少数出现腹泻[1]。第15天选用造模组大鼠60只，实验前禁食1天,自由饮水,造模时乙醚麻醉，将造模大鼠背部毛发剪去,以二硝基氯苯（DNCB）(DNCB0.4g:丙酮1mL)滴背,每次5滴,连续14天，可见大鼠腹部涂擦部位出现红肿、苍白、变硬,说明大鼠已对DNCB致敏[2]。致敏后行二硝基氯苯液灌肠。灌肠选用一直径2mm的软管，选用腰椎麻醉套管，其后每日经肛门插管约8cm左右注入DNCB液(DNCB0.1g:丙酮1mL)0.5mL，连续灌肠4天,为确保注入的DNCB能够在大肠内分布均匀且不溢出，灌完后将大鼠尾部提起，持续倒置30s。灌肠造模期间继续让大鼠高热量饮食，高温环境下生活。观察每日大鼠每日饮食情况、体重，并记录出现腹泻、便血症状。

将空白组和造模组随机取的10只大鼠颈椎牵引脱臼法处死，光镜下观察病理变化，证明造模成功后，造模组剩余50大鼠随机分组：A组:消溃汤正常剂量组（10倍剂量）10只。B组:消溃汤中等剂量组（15倍剂量）10只。C组消溃汤高剂量组（20倍剂量）10只；D组：美沙拉嗪肠溶栓治疗组10只；E组：自然恢复组（生理盐水）10只。

1.4给药方法及剂量

消溃汤组成：白头翁20g、石榴皮15g、白芨20g、五倍子15g、白蒺藜12g、黄连15g、苦参15g。每付煎取ml药液，煎前先浸泡20～30分钟，温火慢煮，待水沸后继续煎煮30分钟，水煎提取2次，合并两次滤液。

造模成功后，A、B、C组（消溃汤治疗组）分别给予正常剂量、中、高剂量消溃汤灌肠2周；D组（西药治疗组）运用美沙拉嗪肠溶栓溶于生理盐水灌肠2周；E组（自然恢复组）运用生理盐水灌肠2周。按成人体重75kg计算，中药组正常成人用量为每日ml，根据总药量g，可算出成人每日给药浓度为0.28g/ml，得出大鼠每日用量为1.49g。据此算出每只大鼠灌肠需要量，浓缩后分别灌肠。每付药根据给药剂量的10倍、15倍、20倍分别浓缩，分别浓缩为40ml（2.8g/ml）、27ml（4.2g/ml）20ml（5.6g/ml）。

1.5观察指标

1.5.1造模期间，每日观察大鼠饮食情况，体重变化，大便质、量的变化，有无脓血便及死亡情况。

1.5.2造模成功后，将大鼠处死后分离整段结肠，首先肉眼观察溃疡面积大小、数量，并记录。将病变严重处组织整层取下，包埋后组织切片，在HE染色下观察组织炎症侵犯程度。

1.5.3治疗期间，每日记录每只大鼠消溃汤灌肠用量，用药后大便质、量、脓血便的改变，精神好转情况，死亡情况等。

1.5.4经中、西药和生理盐水治疗后，将所有大鼠处死，取下整段结肠，首先肉眼观察有无溃疡及溃疡面积大小、数量，取下一段正在恢复组织，固定包埋后切片，HE染色下观察病变侵袭程度。

1.6评分标准

1.6.1根据溃疡面积大小、组织损伤的程度，参照EkstromGM[3]、DielemanGM[4]所述的标准评分，形态学评分见表1。

1.6.2根据光镜下观察结肠溃疡损侵害程度，组织学评分见表2。

1.6.3根据疾病活动指数(DAI)[5]，大便性状评分见表3。

1.6.4根据疾病活动指数(DAI)[5]，便血程度评分见表4。

1.7统计学处理

统计分析软件：采用SPSS18.0软件包。数据以平均值±标准差（）表示，两组间比较采用T检验；多组间比较，方差齐者采用单因素方差分析，组间采用LSD检验；方差不齐者采用T’检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1治疗后便血程度、大便性质评分对比，见表5。

2.2治疗前后形态学、组织学损伤评分对比，见表6。

3讨论

笔者认为湿热蕴结型溃疡性结肠炎，初期病位在脾胃，后期可累及肾脏。病初由多因饮食不洁或不节、嗜食辛辣油腻刺激之物，湿浊之气蕴结脾胃，湿浊久淤，困阻中焦，淤而化热，下注大肠，湿热并存，阻滞气机，不通则痛，气滞致血瘀，如湿热未及时消除后期伤及脾胃真阳，后天之本无法滋养先天之本，故可见肾阳虚衰。治疗原则以化湿理气活血为主，组方消溃汤。方药有白头翁、石榴皮、白芨、五倍子、白蒺藜、黄连、苦参组成。方中白头翁为君药，性味苦温，主归胃大肠经，为清热利湿主药，苦能清热，温能燥湿，从根本去除湿热。石榴皮性味酸涩，微温，归肝经，涩能敛肠止泻，配合白头翁共奏清热利湿，收涩止泻之功。五倍子：味酸、涩，性寒，归肺、大肠经，本药酸能收涩止泻，寒可清热，增强白头翁清热利湿之功。黄连味苦、寒，归心、大肠经，苦寒能清热利湿，泻火解毒，配合君药共奏清热利湿之功。苦参味苦，性寒，归肝、肾经，本方中为臣药，与白头翁、黄连合用增强清热利湿止痢功能。白蒺藜味苦、辛，归肝、肺经，性辛能散瘀，佐助君、臣药活血散瘀止痛。

本实验造模组50只大鼠，造模成功后取结肠黏膜经包埋固定，HE染色，切片，并在光镜下观察病理改变，发现空白组大鼠结肠黏膜无明显病理改变，腺体完整，无出血、水肿及炎症浸润，各层组织均清晰可见；造模组大鼠光镜下观察可见大量炎症细胞浸润，腺体严重破坏，黏膜下层及肌层结构紊乱，有明显程度不同的溃疡面形成，并伴有严重的水肿、出血；中药治疗各组大鼠根据不同的浓度灌肠两周后，正常剂量组及美沙拉嗪组光镜下观察可见溃疡程度、出血、水肿及腺体恢复情况较造模组有所改善，但仍有不同程度出血、渗出等表现，黏膜及黏膜下层、部分肌层结构紊乱；中等剂量组经治疗后发现个别可见出血、渗出，溃疡面损伤程度也明显改善，病理形态恢复尚不良好；高剂量组溃疡面较其他各组明显恢复，水肿基本消失，炎症细胞浸润较少，无渗出、出血，腺体组织恢复较良好，各层结构可区分，表明消溃汤明显缓解肠道黏膜炎症，对溃疡性结肠炎引起的腹泻、便血有较好的改善作用。

病理图片：

正常剂量组：4×10倍镜下

中等剂量组：4×10倍镜下

高等剂量组：4×10倍镜下

参考文献：

[1]吕冠华,劳绍贤.脾胃湿热证动物模型的建立与评价[J].广州中医药大学学报,,22(3):.

[2]ZhengL,GaoZQ,WangSX.Achroniculcerativeco-litismodelinrats[J].WorldJGastroenterol,,25(6):.

[3]EkstromGM.Oxazoloneinducedcolitisinrats:effectsofbudesonide,cyclosporinA,and5-aminosalicylicacid[J].ScandJGas-troenterol,，33(2):-.

[4]DielemanLA,PalmenMJ,AkolH,etal.Chronicexperimentalcolitisinducedbydextransulphatesodium(DSS)ischaracterizedbyTh1andTh2cytokines[J].ClinExpImmunol,，(3):-.

[5]WangZH,AhKangK,ZhangR,PiaoMJ,JoSH,KimJS,KangSS,LeeJS,ParkDH,HyunJW.Myricetinsuppressesoxidativestress-inducedcelldamageviabothdirectandindirectantioxidantaction.EnvironToxicolPharmacol.,29(1):12-18.

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