中华消化杂志,,40(05)郭亚慧,尹凤荣,郭金波,等摘要

探讨UC同时合并巨细胞病毒(CMV)和EB病毒血症患者的危险因素、临床表现、内镜下特征和抗病毒治疗转归。

纳入年4月1日至年1月31日于医院东院消化内科住院治疗的UC患者例，根据感染病原体不同分为4组：同时合并CMV和EB病毒血症组(35例)、单一合并CMV血症组(33例)、单一合并EB病毒血症组(52例)、未合并CMV和EB病毒血症组(例)。回顾性分析患者的临床特征和抗病毒治疗情况，并采用多因素logistic回归分析UC同时合并CMV和EB病毒血症的危险因素。统计学方法采用Kruskal-WallisH检验、卡方检验、Fisher确切概率法。

同时合并CMV和EB病毒血症组UC患者年龄60岁比例、发病前3个月内糖皮质激素使用率、糖皮质激素治疗无效率均高于未合并CMV和EB病毒血症组[42.86%(15/35)比14.00%(28/)、51.43%(18/35)比24.50%(49/)、22.86%(8/35)比1.00%(2/)]，差异均有统计学意义(χ2＝17.、10.、29.，P均0.01)，而性别构成和发病前3个月内5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤、英夫利西单克隆抗体使用率与未合并CMV和EB病毒血症组比较差异均无统计学意义(P均0.05)。同时合并CMV和EB病毒血症组发热、腹痛、便血、体质量下降、疾病活动为重度、病变累及全结肠、血清白蛋白水平30g/L和血红蛋白水平g/L的患者比例均高于未合并CMV和EB病毒血症组[54.29%(19/35)比13.50%(27/)、91.43%(32/35)比43.00%(86/)、94.29%(33/35)比44.00%(88/)、28.57%(10/35)比13.50%(27/)、94.29%(33/35)比38.00%(76/)、91.43%(32/35)比65.00%(/)、71.43%(25/35)比18.00%(36/)、48.57%(17/35)比18.50%(37/)]，差异均有统计学意义(χ2＝31.、27.、32.、5.、40.，Fisher确切概率法，χ2＝44.、15.，P均0.01)，而临床分型、病程差异均无统计学意义(P均0.05)。同时合并CMV和EB病毒血症组UC患者内镜下深大溃疡、不规则溃疡、纵行溃疡发生率均高于未合并CMV和EB病毒血症组[45.71%(16/35)比1.50%(3/)、42.86%(15/35)比3.50%(7/)、8.57%(3/35)比1.00%(2/)]，深大溃疡、不规则溃疡发生率均高于单一合并EB病毒血症组[45.71%(16/35)比15.38%(8/52)、42.86%(15/35)比11.54%(6/52)]，差异均有统计学意义(χ2＝72.、49.，Fisher确切概率法，χ2＝9.、11.，P均0.01)。多因素logistic回归分析结果显示，疾病活动为重度、血清白蛋白水平30g/L、内镜下深大溃疡和不规则溃疡是UC同时合并CMV和EB病毒血症的危险因素(OR＝48.、44.、53.、39.，95%CI9.～.、4.～.、3.～.、3.～.，P均0.05)。同时合并CMV和EB病毒血症组抗病毒治疗3周后好转率低于单一合并CMV血症组和单一合并EB病毒血症组[73.53%(25/34)比96.88%(31/32)和95.65%(44/46)]，差异均有统计学意义(χ2＝6.、6.，P＝0.、0.)。

疾病活动为重度、血清白蛋白水平30g/L、内镜下存在深大溃疡和不规则溃疡的UC患者易同时合并CMV和EB病毒血症，且治疗反应差，应加强UC患者CMV、EB病毒感染的筛查。

UC是一种病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症反应性疾病，常以腹泻、黏液脓血便为主要表现，易反复发作，需长期维持治疗，主要治疗药物包括5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid,5-ASA)、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。由于糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂均具有免疫抑制作用，加之UC患者自身免疫功能低下，患者合并机会性感染的风险增加，以巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒感染最为常见，感染率分别为24.4%和53.7%[。研究显示UC患者合并CMV或EB病毒感染时，临床表现虽有所不同，但均可导致病情恶化、治疗效果差、死亡风险增加[]。临床上UC患者除单一合并CMV或EB病毒感染外，还可同时合并CMV和EB病毒感染，但其临床特征尚不清楚。本研究就UC同时合并CMV和EB病毒血症患者的危险因素、临床表现、内镜特征、抗病毒治疗转归与未合并CMV和EB病毒血症患者、单一合并CMV或EB病毒血症患者进行比较，以了解其临床特征，为临床医师提供诊治依据。

选择年4月1日至年1月31日于医院东院消化内科住院治疗的UC患者例。纳入标准：①采用《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(年，北京)》[]UC诊断标准重新审核并确诊UC；②临床资料完整；③接受血CMV、EB病毒感染检查。排除标准：合并肠结核、细菌性痢疾、艰难梭状芽孢杆菌感染等其他感染性肠炎、遗传代谢性疾病、其他病原体感染、随访时间≤3个月、相关资料不全等患者。具备以下任1项即可诊断CMV血症：①CMVDNA拷贝/mL；②外周血每5×个白细胞中CMV抗原阳性白细胞数5个。EB病毒血症诊断标准：外周血EB病毒DNA定量阳性(拷贝/mL)。本研究通过医院东院伦理委员会审核批准(-P)，所有患者均签署知情同意书。

采用回顾性研究，通过查阅患者住院病历资料，记录患者的一般资料、临床特征和抗病毒治疗情况。UC的临床分型依据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(年，北京)》[判断，病变范围根据蒙特利尔分型判断，严重程度根据Mayo评分和Truelove与Witts分类标准判断，内镜下活动分级参照Baron内镜评分。体质量下降定义为6个月内体质量较入院基线值减轻5%以上。CMV和EB病毒血症好转定义为抗病毒治疗3周后患者临床症状缓解，同时血液中CMV和EB病毒DNA转阴。分别按年龄45岁、45～60岁、60岁，病程6个月、6～11个月、12～59个月、60～个月、≥个月，血红蛋白水平g/L、≥g/L，以及血清白蛋白水平30g/L、≥30g/L进行分组分析[。

应用SPSS22.0软件进行统计学分析。呈偏态分布的计量资料以中位数(下四分位数，上四分位数)表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用多因素logistic回归分析UC同时合并CMV和EB病毒血症的危险因素。P0.05为差异有统计学意义。

共纳入UC患者例，男例(51.56%)，女例(48.44%)；初发型56例(17.50%)，慢性复发型例(82.50%)；疾病活动为轻度26例(8.12%)，中度例(38.12%)，重度例(53.75%)；病变局限于直肠(E1)者11例(3.44%)，病变局限于左半结肠(E2)者75例(23.44%)，病变累及全结肠(E3)者例(73.12%)。发病前3个月内应用5-ASA例(90.62%)，糖皮质激素例(31.87%)，硫唑嘌呤14例(4.37%)，英夫利西单克隆抗体(infliximab,IFX)7例(2.19%)；其中糖皮质激素治疗无效14例(4.37%)，糖皮质激素依赖21例(6.56%)。同时合并CMV和EB病毒血症组35例，发病前3个月内应用5-ASA33例(94.29%)，糖皮质激素18例(51.43%)，硫唑嘌呤1例(2.86%)，IFX1例(2.86%)；单一合并CMV血症组33例，发病前3个月内应用5-ASA28例(84.85%)，糖皮质激素13例(39.39%)，硫唑嘌呤3例(9.09%)，IFX2例(6.06%)；单一合并EB病毒血症组52例，发病前3个月内应用5-ASA45例(86.54%)，糖皮质激素22例(42.31%)，硫唑嘌呤5例(9.62%)，IFX2例(3.85%)；未合并CMV和EB病毒血症例，发病前3个月内应用5-ASA例(92.00%)，糖皮质激素49例(24.50%)，硫唑嘌呤5例(2.50%)，IFX2例(1.00%)。

见表1，同时合并CMV和EB病毒血症组UC患者年龄60岁比例高于未合并CMV和EB病毒血症组，差异有统计学意义(χ2＝17.，P0.01)，两组患者性别构成比较差异无统计学意义(P0.05)；同时合并CMV和EB病毒血症组UC患者性别、年龄与单一合并CMV血症组或单一合并EB病毒血症组比较差异均无统计学意义(P均0.05)。见表1，同时合并CMV和EB病毒血症组UC患者发病前3个月内糖皮质激素使用率和糖皮质激素治疗无效率均高于未合并CMV和EB病毒血症组，差异均有统计学意义(χ2＝10.、29.，P均0.01)，而5-ASA、硫唑嘌呤、IFX使用率差异均无统计学意义(P均0.05)；同时合并CMV和EB病毒血症组UC患者5-ASA、糖皮质激素、硫唑嘌呤、IFX使用率与单一合并CMV血症组、单一合并EB病毒血症组比较差异均无统计学意义(P均0.05)。

UC合并CMV和(或)EB病毒血症患者一般情况、疾病特征和内镜下表现比较

2．疾病特征：

见表1，同时合并CMV和EB病毒血症组发热、腹痛、便血、体质量下降、疾病活动为重度、病变累及全结肠、血清白蛋白水平30g/L和血红蛋白水平g/L的患者比例均高于未合并CMV和EB病毒血症组，差异均有统计学意义(χ2＝31.、27.、32.、5.、40.，Fisher确切概率法，χ2＝44.、15.，P均0.01)，而两组临床分型、病程比较差异均无统计学意义(P均0.05)。见表1，同时合并CMV和EB病毒血症组上述指标与单一合并CMV血症组、单一合并EB病毒血症组比较差异均无统计学意义(P均0.05)。

见表1，同时合并CMV和EB病毒血症组UC患者内镜下深大溃疡、不规则溃疡、纵行溃疡发生率均高于未合并CMV和EB病毒血症组，差异均有统计学意义(χ2＝72.、49.，Fisher确切概率法，P均0.01)；同时合并CMV和EB病毒血症组与单一合并CMV血症组比较，内镜下深大溃疡、不规则溃疡、纵行溃疡发生率差异均无统计学意义(P均0.05)；同时合并CMV和EB病毒血症组UC患者内镜下深大溃疡、不规则溃疡发生率均高于单一合并EB病毒血症组，差异均有统计学意义(χ2＝9.、11.，P＝0.、0.)。

为控制各因素之间的相互作用，按α＝0.05检测水准，将表1单因素分析中差异有统计意义的10个变量(与统计人员讨论，对一些指标进行删除或合并，如发热、腹痛、便血、体质量下降合并为1个指标"一般病症"，因糖皮质激素治疗无效的样本过少予以剔除)引入logistic回归进行多因素分析。见表2，疾病活动为重度、血清白蛋白水平30g/L、内镜下深大溃疡和不规则溃疡是UC同时合并CMV和EB病毒血症的危险因素(OR＝48.、44.、53.、39.，95%CI9.～.、4.～.、3.～.、3.～.，P＝0.02、0.、0.、0.)。

UC同时合并CMV和EB病毒血症的多因素logistic回归分析

三、抗病毒治疗反应

同时合并CMV和EB病毒血症组接受抗病毒治疗的UC患者34例(接受更昔洛韦5mg/kg治疗15例，膦甲酸钠90mg/kg治疗1例，两者联合治疗18例)，治疗3周后25例(73.53%)好转；单一合并CMV血症组接受抗病毒治疗的UC患者32例(接受更昔洛韦治疗10例，膦甲酸钠治疗2例，两者联合治疗20例)，治疗3周后31例(96.88%)好转；单一合并EB病毒血症组接受抗病毒治疗的UC患者46例(接受更昔洛韦治疗8例，膦甲酸钠治疗6例，两者联合治疗32例)，治疗3周后44例(95.65%)好转；未合并CMV和EB病毒血症组例UC患者均常规抗UC治疗，未予抗病毒治疗。同时合并CMV和EB病毒血症组抗病毒治疗3周后好转率低于单一合并CMV血症组、单一合并EB病毒血症组，差异均有统计学意义(χ2＝6.、6.，P＝0.、0.)。

CMV和EB病毒同属人类疱疹病毒，在健康人群中普遍存在，通常呈潜伏感染，不会引起临床症状。当机体免疫功能低下时，病毒可被激活而引起相关症状。UC患者因肠道黏膜屏障功能受损和长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗使免疫功能下降，加之疾病本身可导致营养不良，故UC合并CMV、EB病毒感染的风险增加。据国外研究报道，UC单一合并CMV或EB病毒感染，以及同时合并CMV和EB病毒感染的发生率分别为12.3%、30%和24.1%，其中UC同时合并CMV和EB病毒感染的发生率明显高于免疫功能低下的非UC患者(12.2%)[]。另有研究显示CMV感染可显著增加UC患者结肠切除和死亡的风险[]，EB病毒感染甚至可导致淋巴组织增殖性疾病，致死率高达95%[]。同时合并CMV和EB病毒感染的UC患者临床并不少见，但尚鲜见关于其临床特点和预后的临床研究。因此，了解UC同时合并CMV和EB病毒感染的临床特点是目前面临的一个重要问题。

本研究分析了UC同时合并CMV和EB病毒血症患者CMV、EB病毒感染的相关因素。研究显示UC患者的性别与CMV感染无关。至于年龄是否增加CMV感染的风险，本课题组近期对国内外UC合并CMV感染的危险因素进行meta分析显示，中年UC患者发生CMV感染的风险高于青年患者，认为年龄与CMV感染有关。而对于EB病毒感染，国外研究尚少，国内学者研究发现UC患者的性别、年龄均与EB病毒感染无关。本研究结果显示，UC同时合并CMV和EB病毒血症的发生与年龄有关，年龄60岁的UC患者感染风险高，而与性别无明显关系。

关于UC治疗药物与CMV、EB病毒感染的研究较多。目前认为糖皮质激素、免疫抑制剂、IFX的使用会增加CMV、EB病毒感染的风险，而5-ASA作为UC的常规治疗药物与CMV、EB病毒感染无关。Nowacki等[]对例UC患者资料进行分析发现，糖皮质激素和免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环孢素)是UC合并CMV感染的独立危险因素，而IFX与CMV感染无关。尹凤荣等[]对国内外相关研究进行meta分析发现，糖皮质激素和硫唑嘌呤可分别使CMV感染的风险增加8.73倍和1.98倍，而IFX不增加CMV感染的风险。对于EB病毒感染，Ciccocioppo等[]发现糖皮质激素是IBD患者发生EB病毒感染的独立危险因素。为明确免疫抑制剂和生物制剂是否增加EB病毒感染的风险，Hradsky等[]对例IBD患儿的病历资料进行分析，结果显示硫唑嘌呤、IFX是EB病毒感染的高危因素，且IFX剂量与EB病毒DNA载量呈正相关。本课题组前期对UC合并EB病毒感染患者的临床特征进行分析，发现硫唑嘌呤增加EB病毒感染的风险，而5-ASA和糖皮质激素与EB病毒感染无关，未得出IFX与EB感染有关的明确结论，可能与样本量小有关。本研究对糖皮质激素、免疫抑制剂、IFX是否增加同时合并CMV和EB病毒感染风险进行分析发现，既往应用糖皮质激素的UC患者同时合并CMV和EB病毒血症的风险升高，而5-ASA、硫唑嘌呤、IFX则无明显影响，考虑本研究应用硫唑嘌呤、FIX治疗的病例数少，故结论仍需进一步证实。此外，已有研究显示经糖皮质激素治疗无效时，UC合并CMV或EB病毒感染的概率增大[。本研究同样发现，UC同时合并CMV和EB病毒血症的患者中经糖皮质激素治疗无效的比例升高。

患者的临床表现是诊断CMV、EB病毒感染的重要依据之一。多项研究显示当UC患者出现高热、腹痛、便血、消瘦等表现时，应高度警惕病毒感染。冯婷等[对UC合并CMV感染患者的临床表现进行研究，结果显示合并CMV感染的UC患者中，发热、腹痛、体质量下降和营养不良(白蛋白水平30g/L、血红蛋白水平g/L)的患者比例均高于未合并CMV感染患者(P均0.05)。林冠霞等[对例UC患者资料进行分析得出同样结论。董旭旸等[]对6例EB病毒感染相关性肠炎研究发现，高热、腹痛、便血或急性消化道大出血是其主要表现。本研究结果显示，同时合并CMV和EB病毒血症的UC患者在临床上多表现为发热、腹痛、便血、体质量下降，且病情更严重、病变范围更广，更易合并低蛋白血症和贫血，与单一合并CMV或EB病毒血症患者临床表现相似，难以鉴别。

结肠镜检查是诊断CMV、EB病毒感染不容忽视的检查手段。Yang等[]对合并CMV结肠炎的UC患者的内镜下特征进行分析发现，深凿样溃疡、不规则溃疡或卵石征是相对特异的内镜下表现，且重度UC患者发生不规则溃疡的概率高。董旭旸等[]研究发现EB病毒感染性肠炎内镜下主要表现为肠道多发溃疡，形态多样，可为糜烂、浅溃疡、深大溃疡或狭窄等，最常累及结肠，其次为小肠和上消化道。目前国内外尚缺乏关于同时合并CMV和EB病毒血症UC患者的内镜特征的研究。本研究结果显示，同时合并CMV和EB病毒血症的UC患者内镜下主要表现为深大溃疡、不规则溃疡和纵行溃疡，且与单一合并CMV血症UC患者内镜表现相似。可能原因如下。①CMV和EB病毒混合感染时，先发生CMV感染，再激活EB病毒感染，因此内镜下表现更接近CMV感染；早期Aalto等[]研究证实UC患者可先激活CMV，后再激活EB病毒。②EB病毒可能对病情影响较轻。Lopes等[对90例IBD患者资料进行分析，发现肠黏膜EB病毒感染与肠镜下表现无关，认为EB病毒可能更多地参与IBD发病，而不是影响病情及其演变。

本研究将上述相关指标引入logistic回归进行多因素分析，结果显示疾病活动为重度、白蛋白水平30g/L、内镜下深大溃疡和不规则溃疡是UC同时合并CMV和EB病毒血症的危险因素。由于同时合并CMV和EB病毒血症UC患者数量少，存在统计偏差可能，结果仍需扩大样本量进一步证实。

本研究比较了抗病毒治疗反应情况，结果显示同时合并CMV和EB病毒血症的UC患者抗病毒治疗反应较单一合并CMV或EB病毒血症患者差。Hosomi等[]对UC患者同时合并CMV和EB病毒感染的研究发现，CMV和EB病毒混合感染可加重UC患者肠黏膜病变，从而使UC患者病情恶化，抗病毒治疗效果较单一病毒感染差，并且是结肠切除术的独立危险因素。本研究结果同样支持上述观点，但因未进行长期随访，对结肠切除术的影响需进一步研究。

本研究存在局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，样本量较小，对UC患者的长期预后分析不完善；其次，本研究仅对CMV和EB病毒血症进行分析，不能代表肠道感染，这可能影响研究结论的准确性。

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