溃疡性结肠炎的自然病程和预后不良预测因素

胡品津

医院

以往认为与CD相比，UC的病程进展和疾病管理较为简单。随着UC发病率的升高以及患者病程的延长，出现了越来越多临床难治性UC患者，最终难以避免全结肠切除的结局

因此，全面梳理UC患者的自然病程、疾病进展和预后因素，识别预后不良的患者尽早干预，对于改变UC患者结局非常重要。

来自医院的胡品津教授，在西安杨森免疫学术论坛上就“UC的自然病程和预后不良因素“”的话题，做了一个精彩的学术报告。

下面请看Dr.X来自会议现场的听课笔记。

克罗恩病（CD）自然病程的特点：

进展性病程

不良预后的预测因素-早期强化治疗

黏膜愈合-达标治疗

UC相关核心临床问题：与CD相比，溃疡性结肠炎（UC）自然病程的差异

UC也呈进展性病程吗（怎样进展）？

怎样看待UC的不良预后（不良预后的预测因素）？

UC的黏膜愈合与达标治疗？

可以把IPAA看作为UC的根治术吗？

1.UC病程的特点和进展性

年一项基于人群的大型队列研究(IBSENStudy)显示，UC患者肠切除率，1年3.5%，5年7.6%，10年9.8%，其中51%在诊断头两年。手术原因：药物难治性UC（90%），癌变或癌前病变（10%）

此外，IBSEN研究显示，21.2%UC患者病変范围会由远端向近段扩展（E1/E2到E3），其中64%在诊断后最初的5年。诊断后病变范围扩展的UC患者，手术率显著高于诊断时即为广泛病变的患者（28%vs19%,p=0.07）

UC病程模式呈高度异质性，55%患者起始疾病严重，但之后维持缓解或较轻的疾病活动；另有37%患者，一直呈慢性持续性疾病活动。

此外有研究显示，即使是成功诱导缓解的UC患者，5-10年复发率62%，10年累积复发率83%。诊断第一年达到并维持缓解的UC患者，未来疾病复发率显著低于诊断第一年未达缓解的患者（30%vs63%，p0.）

大多数患者发病前五年用药频繁，5年之后用药频率降低。但是73%广泛型的UC患者，5年之后5-ASA的治疗需求并没有减少。

在生物制剂时代之前，年ClinGastroenterolHepatol杂志发表了一项Meta分析，总体分析重度UC患者的结肠切除率。年之前30年，即使环孢素用于重症UC患者的挽救治疗，但-年，结肠切除率无改変。重症UC患者的结肠切除率，与静脉激素的剂量(是否60mg/d)无关。

2.UC的结肠癌变风险

年Gastroenterology杂志发表了一项前瞻观察性队列研究(CESAME)，共纳入19,例IBD患者，总体来说，所有IBD患者结肠癌标化发生率为2.2。长期广泛性结肠炎的患者，结肠癌标化发生率增加至7.0，非长期广泛性结肠炎患者，结肠癌标化发生率为1.1。

病程长的广泛性结肠型UC，结肠癌变的风险较高

3.IPAA作为UC根治术的评价

必要时，是UC治疗的重要手段。相对于UC本身严重影响生存质量/致命而言，其并发症及术后生存质量在可接受范围。

IPAA手术存在相关并发症，最常见的储袋炎：高达46%（难治性/慢性占10%-15%）

年Lancet杂志一篇文章提出，不应该将IPAA视为UC治愈的方式

4.UC的黏膜愈合与达标治疗

改变对UC自然病程，首先需要明确UC的治疗目标。

相对于CD，UC呈较＂良性＂过程。相当部分病人随着病程延长，复发和手术危险减少。

部分病人呈进展性和恶化性病程(aggressive,intractable)，表现为激素依赖/无效（特别是急性重症）

肠切除术后，相当一部分患者会出现储袋相关并发症，要重视难治性储袋炎

5.预后不良预测因素指导早期积极治疗

关于新诊断成人UC患者不良结局的预测因素，年ClinicalGastroenterologyandHepatology杂志发表了一项研究，提出诊断时年龄、吸烟状况、CRP/ESR水平，血红蛋白水平、体温、内镜表现、病变范围和严重程度、既往治疗失败，失影响UC患者结局的因素。

年的一项研究，提出通过4个指标：诊断时CRP/ESR水平、年龄、病变范围、和刚诊断即使用系统激素，作为评估患者预后不良风险的因素。

年AlimentPharmacolTher杂志发表一项研究，关于预测急性重症UC患者的手术。研究者利用静脉激素治疗第3天时的排便次数、结肠扩张、低蛋白血症和CRP水平，开发出一个评分(Oxfordindex)，将急性重症患者分为手术低危和高危组。结果显示，高危组患者手术率34%，而低危组患者手术率9.7，两组间呈显著差异（p0.)。

我国也有类似的研究，在静脉激素使用第3天，使用Oxfordindex，将急性重症UC患者分为低危组和高危组。结果显示，低危组的手术率为7.5%，而高危组的手术率为30.8%，存在非常显著的差异。

因此，对有不良预后因素提示病情易恶化UC患者，治疗策略应该是：及早、积极、彻底、维持。建议给予个体化的“加速升阶梯”或“降阶梯”治疗。

6.如何选择合适的治疗方式

对于UC的治疗方式，从轻度到重度UC，分别有美沙拉嗪、口服激素、英夫利西单抗、静脉激素、环孢素、手术。

轻度UC患者的美沙拉嗪治疗，注意不同剂型的优化组合，根据需要进行口服与局部联合用药，必要时加大剂量。口服激素依赖的患者，建议及早加用硫嘌呤类免疫抑制剂。

口服激素无效、硫嘌呤类无效、或激素依赖的重度UC患者，可启动生物制剂治疗。

激素抵抗的急性重症UC患者，可选择生物制剂或环胞素，也可选择手术切除。外科手术干预时，需要及时、果断。

糖皮质激素可用于短期诱导缓解，但无法长期维持疗效。2年Gastroenterology杂志一项研究显示，糖皮质激素治疗中重度UC，1个月时完全换届、部分缓解、无效的比例分别为58%、26%、16%。而糖皮质激素使用到1年，维持完全缓解的患者下降至32%，有28%的患者激素依赖无法减量，另有38%患者手术切除。

硫唑嘌呤（AZA）可显著降低UC患者的复发率。

有多项高质量的研究，支持生物制剂在中重度UC的疗效。无论是临床应答、临床缓解、黏膜愈合，生物制剂均表现出优于传统治疗方法。其中，静脉使用的英夫利西单抗（IFX），优于皮下注射的阿达木单抗（ADA）或戈利木单抗（GLM）。

年Lancet杂志发表了一项随机对照研究，评价英夫利西单抗（IFX）和环孢素（CsA）用于重度UC挽救治疗的疗效。结果显示两个药物在7天有效率、严重不良事件、肠切除率、治疗失败率方面，均没有显著差异。

关于这两个药物挽救治疗的远期疗效，年Gut杂志发表的一项研究，随访5.4年，结果显示两个药物在长期避免手术方面没有显著差异。

但进一步分析发现，之前使用CsA挽救治疗的患者，在后续的5年，有51.7%换用了IFX治疗；而之前使用IFX治疗的患者，未来5年仅有4例换用了CsA。因为IFX既可以挽救治疗，也可以维持治疗，而环孢素挽救治疗之后，必须要过度为免疫抑制剂治疗。因此在维持长期缓解方面，IFX具有一定的优势。

使用英夫利西单抗（IFX）治疗急性重症UC，药物的浓度是影响疗效的关键。年ClingastroenterolHepatol杂志的一项研究，对比了IFX标准诱导方案（0/2/6周，5mg/kg）和加速诱导方案（24天之内完成3次IFX输注，5mg/kg）对于急性重症UC的疗效，结果显示IFX加速诱导方案可以显著降低诱导期结肠切除的比例。

为什么药物浓度是英夫利西单抗（IFX）诱导成功的关键？研究显示，由于急性重症UC患者频繁腹泻（药物随粪便丢失），炎症负荷较重，血浆白蛋白低，导致使用IFX之后药物清除速度高于一般患者。

年AlimentPharmacolTher杂志发表的一项研究显示，同样是标准的诱导治疗方案和剂量，英夫利西单抗第14天的谷浓度，急性重症UC患者显著低于中重度UC患者。因此，部分学者提出，使用IFX挽救治疗急性重症UC患者时，选择诱导期强化剂量或缩短间隔。

对比不同历史时期UC患者的临床数据可以发现，生物制剂出现之后，UC患者整体手术率降低。这可能与生物制剂的使用有关，也有可能与整体疾病管理水平的提高有关。但即使是生物制剂广泛使用的今天，重症UC患者的手术率仍未明显变化。

7.UC的黏膜愈合与达标治疗的意义

年，美国胃肠病学杂志发布了对UC达标治疗的建议：

临床缓解/患者报告缓解：解决腹泻和直肠出血的临床症状。在疾病活动期间，至少每三个月评估一次。

内镜缓解（黏膜愈合）：乙状结肠镜或结肠镜评估黏膜脆性和溃疡。疾病活动期，应该没3个月进行一次内镜评估。

已经有充分的证据支持，达到黏膜愈合的UC患者，可以显著降低未来临床复发率，和手术风险。

因此，UC治疗的现代观点是“达标治疗”，不仅仅是临床症状的缓解，而且达到内镜下黏膜愈合。在控制肠道炎症的同时，进一步避免肠道损伤的发生。

总结：

尽管部分UC呈相对＂良性＂的过程，但仍应将UC的自然病程视为进展性。

UC的不良预后主要表现为频繁发作、需要接受肠切除术、癌变。

不良预后高危因素的预测，有助早期强化UC治疗。

达标治疗是UC治疗的现代观点。

难治性UC仍然是目前UC治疗的巨大挑战。IPAA手术虽然有时是必要的，但并非想象中的根治手术。内科治疗和外科治疗的进步是今后研究方向。

(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)

改变UC的病程和预后

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