Science专刊决定你健康状况的q
编者按：
肠道菌群被誉为人类的第二基因组。4月29日，《科学》（Science）杂志第二次以专刊的形式系列发表肠道菌群方面的研究，有关肠道微生物如何影响我们的健康，以及我们如何塑造肠道中这一庞大的群体。该系列研究不仅再次论证了肠道微生物与个人健康、饮食等因素之间的相关性，还发现一种可成为肠道健康生物标记物的关键蛋白。事实上，我们对肠道微生物的了解才刚刚开始，未来肠道菌群研究仍将是热门领域，而且会诞生更多有意义的发现。
撰文
段云峰（中科院心理所行为生物学实验室博士后）
责编
叶水送
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肠道菌群与人体健康密切相关，二者之间的关系是目前研究的热点。随着研究者的不断深入，我们发现，对人体微生物的了解还远远不够，它们能帮助我们做什么，以及我们如何改变它们？
4月29日，美国《科学》杂志以“Microbiotaatwork”为主题发了一期专刊，从不同的方面介绍了人体微生物与健康的关系，并且分析了饮食、药物、抗生素，益生菌和粪菌移植对肠道微生物的不同影响。这些文章进一步让我们不仅能够了解微生物与人体的相互影响，还能知道人类是如何改变人体微生物的以及这些改变所带来的深远影响。
肠道中必不可少的共生微生物人类其实并不孤单，包括人类在内的所有生物，都生活在微生物的海洋中，例如人与庞大微生物群形成寄生和共生关系。少数种类的微生物（主要是各种病原菌）对人类危害很大，但绝大多数微生物对人类健康来说是有益的，有些甚至必不可少。事实上，植物和动物的正常发育都离不开微生物的定殖，并且这种共生关系可能在生命起源的那一刻起就建立了。
人类自身的基因可选择性地让共生微生物参与免疫调节，帮助人体建立防御屏障。这些分布于粘膜组织的微生物，在宿主出生后的免疫系统发育过程中起到了举足轻重的作用。因此，生命早期微生物的定殖对人类健康可能有长期的影响，特别是对过敏和自身免疫等炎症性疾病的敏感性，具有重要而深远的影响。
然而，要想保持人体微生物的健康可不是一件容易的事。饮食、药物和严重的疾病等都可以破坏微生物。目前，我们对人体微生物的认识还非常有限，对它的影响因素和影响机制知之甚少。
虽然如此，随着越来越多的研究出现，对人类有保护作用的共生微生物的菌株在不断增加，这其中蕴藏着巨大的商业价值和开发前景。不可否认的是，益生菌已经在重建和恢复一些人的健康肠道微生物方面，显示出了巨大的潜力。然而，益生菌产业也面临着巨大的挑战，一些企业肆无忌惮地夸大益生菌的健康作用，在现有的监管框架下，制定严格的测试标准仍存在困难。
宿主基因可调控特定种类的肠道菌群为什么不同人的肠道微生物有差异？除了饮食习惯和生活环境外，不同人的基因构成也会影响肠道微生物组成。JuliaGoodrich和其同事的综述文章，给我们介绍了宿主基因和肠道微生物之间的关系，以往的研究表明，肠道中某些类型的微生物受到人类基因的影响，如在双生子研究中，同卵双胞胎肠道微生物的相似性要比异卵双胞胎的相似性更高。研究者还发现厚壁菌门的Christensenellaceae科细菌和一些产甲烷的史氏甲烷短杆菌（Methanobrevibactersmithii）有很强的遗传性，与同卵双胞胎相比，异卵双胞胎有更多的史氏甲烷短杆菌。
在为数不多的全基因组关联分析（GWAS）结合肠道微生物研究中，特定种类的肠道微生物丰度受宿主基因型调控，且绝大多数可遗传的肠道微生物属厚壁菌门，而拟杆菌门大多是不可遗传的。相比人类，小鼠的肠道微生物的遗传能力要高于其它物种，这可能与环境有关，小鼠饲养的环境通常是可控的，因此小鼠是研究微生物与基因互作非常好的模型。
环境因素影响肠道菌群以及小鼠模型，图片来自Science,(Goodrichetal.,)
此外，全基因组分析和肠道微生物的研究发现，双歧杆菌属（Bifidobacterium）的相对含量与乳糖分解酶基因（LCT）的基因位点相关。具有乳糖分解酶的个体喝下牛奶后，其产生的酶会分解牛奶中的乳糖，而没有乳糖分解酶的个体喝下牛奶后，肠道中的双歧杆菌会帮助分解乳糖，并可导致其体内双歧杆菌的数量相对增多。然而，在不喝牛奶的人体中，无论是否携带有乳糖分解酶基因，他们之间的双歧杆菌相对数量差别不大。
乳糖耐受与双歧杆菌，图片来自Science（Goodrichetal.,）
另外，通过对欧洲哈特派信徒（Hutterites）研究发现，双歧杆菌属的富集与嗅觉受体相关的基因关系密切，而梭菌科的细菌富集与免疫过程相关的基因关系密切。这说明肠道微生物的丰度确实受宿主的基因调控，且这种类似的现象，在果蝇和植物中也被发现。
尽管已知肠道微生物与宿主的食物分解、代谢和免疫相关的基因存在密切联系，然而我们仍不清楚宿主和微生物之间的共进化关系。未来将会有越来越多的全基因组研究出现，更大规模的样本量和对微生物表型定量描述的方法越多，将有助于我们揭开微生物和宿主之间的关系。
重塑肠道微生物可对抗病原菌感染肠道微生物在对抗病原菌感染方面发挥了重要作用。抗生素在发挥抗感染作用的同时，也在破坏肠道微生物的屏障作用。EricPamer等人的文章，不仅分析了肠道微生物抗感染的作用，还讨论了抗生素治疗引起的不良后果以及如何采用益生菌来修复肠道微生物。
丰富的肠道共生微生物能协助宿主抵抗多种病原菌的侵袭。这些共生微生物通过产生防御素、短链脂肪酸和胆汁酸盐等物质刺激免疫激活，产生的代谢物质间接帮助宿主抵御肠球菌、李斯特菌、艰难梭菌和大肠杆菌的感染。它们还能通过自身产生的营养物质和细菌素等防御物质直接作用于病原菌，帮助宿主抵御沙门氏菌和拟杆菌的感染。
当人们受到病原菌感染时，通常会用抗生素来治疗。事实上，抗生素并不能“精准”地杀死病原菌，抗生素在抑制病原菌的同时，不仅会杀死某些肠道共生微生物，同时也会促进一些对抗生素有抵抗力的肠道微生物（耐药菌）的生长。合理地使用抗生素，能减少超广谱β-内酰胺酶产生型肠杆菌、碳青霉烯抗性肠杆菌、万古霉素抗性肠球菌和艰难梭菌等耐药菌的产生。从某些方面来说，抗生素的使用反而会使人更易感染病原菌。重新建立“好的”微生物可帮助修复这一问题。这些“好的”微生物通常指益生菌，它们可以帮助宿主重塑肠道微生物。
自从年的诺贝尔奖得主伊利亚·梅奇尼可夫（IlyaMetchnikov）发现乳酸菌对人健康长寿的重要作用以来，越来越多的益生菌用于重塑人体健康的肠道微生物。最新研究表明，双歧杆菌有助于促进肿瘤免疫疗法的效果。目前，益生菌已在全球范围内成为一项每年销售额达三千亿美元的大生意。然而，由于缺乏深入的临床研究，市场上大量的益生菌并不具有特定的疗效。尽管越来越多的研究表明，益生菌在帮助重建和增强肠道菌群抵抗力方面发挥重要作用。益生菌在减少医疗过程中引起的感染方面具有重要价值。在益生菌制剂研发过程中，需要加强益生菌制剂的生产、包装、运输、剂型、安全性、有效性和临床效果方面的研究。益生菌制剂的商业开发、专利保护和临床应用以及最终获得FDA的批准，仍有很长的路要走。
幼年：人体微生物的关键“窗口期”人体微生物对健康至关重要，而幼年期微生物的定殖更为关键。这一时期微生物在粘膜组织的定殖可对免疫系统进行培育，这对人体健康和疾病方面具有关键作用，这一时期就是微生物定殖的“窗口期”。ThomasGensollen及其同事的综述表明，婴儿期微生物的定殖会影响哺乳动物免疫系统的发育，并且这种影响一直持续到成年。对完全清除微生物的无菌小鼠研究发现，其肺部和结肠部位往往有较高水平的自然杀伤（NK）T细胞，这会增加其对结肠炎的易感性。
类似的情况也发生在免疫系统和皮肤发育上。无菌小鼠的血清中免疫球蛋白E（IgE）过量会出现过敏反应，如果在无菌小鼠生命的前4周内，人为地定殖某些微生物，可保持IgE的正常分泌，但是4周之后再定植这些微生物基本没有作用的，研究还发现定殖时，微生物的丰度不够也达不到目的。
此外，在出生之后，两周内暴露于特定的共生微生物抗原，能够激活免疫细胞Treg细胞活性，使其在成年后识别特定的共生微生物抗原，从而不产生免疫排斥反应；如果两周之后暴露于特定的共生微生物抗原，就没有上述作用。
刚出生小鼠皮肤上T细胞的定殖，图片来自Science（Gensollenetal.,）
粘膜系统是人体与微生物交流最密切的部位，幼年时期微生物在粘膜系统的正常定殖对人体的健康与疾病均具重要作用。破坏人和共生微生物间的和谐关系，会对免疫系统产生不可逆的影响。微生物的“窗口期”对人的健康具有长期影响，能够影响成年后过敏、哮喘和对周围环境的耐受。
让人又爱又恨的抗生素是把双刃剑随着人体微生物研究的发展，越来越多的研究表明，抗生素对人体微生物，特别是对肠道微生物影响深远。抗生素是一类特殊的药物，能够抑制和杀死多种致病菌。早期抗生素挽救了无数人的生命，不仅治疗了个体的感染，还阻止了疾病在人群中传播，让更多的人活了下来。这就是抗生素的两个优点：对抗细菌的感染及防止病原菌在人群和环境中扩散。然而正如青霉素的发明者亚历山大·弗莱明（AlexanderFleming）在年获得诺贝尔奖时所说的那样，抗生素在临床应用过程中会产生耐药性。经过几十年的应用，我们已经为此付出了惨重的代价，虽然公众和医生已经意识到抗生素的副作用，但对患者来说，他们更哪家白癜风医院治疗好白癜风哪治的好
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