结肠癌术后复发险象环生,基因改变提示免疫
患者郑DL，男，52岁。近来咳嗽闷气加重来参加多学科会诊。以下是患者的胸腹部CT（-12-08）部分截图：
我们可以看到两肺广泛转移、纵隔/腹腔淋巴结转移和肝转移。一开始曾考虑肾转移，但经仔细阅片后认为是肿瘤直接侵蚀和腹腔转移淋巴结压迫右肾动脉的分枝，导致肾脏下部缺血。以下是该患者的病史年因腹痛、腹胀就医，CT（-08-20）示：回盲部占位，肠梗阻，结肠癌？肝左叶钙化灶，左肾囊肿，左下肺慢性炎症；内镜示：结肠恶性肿瘤；活检病理：（升结肠活检）低分化腺癌-08-29全麻下行“腹腔镜右半结肠癌根治术+肠粘连松解术”，术后病理：（右半结肠）腺癌，中-低分化，累及固有肌层外纤维结缔组织，可见脉管内癌栓及神经侵犯，阑尾未见癌累及，两切缘未见癌，淋巴结可见癌转移（4/21），免疫组化：MLH1(约80%+)，MSH2(约60%+)，MSH6(-)，PMS2(约70%+)，Ki-67(约80%+)。
术后进行了“奥沙利铂+卡培他滨”的辅助化疗，并定期复查。从-03-08的腹部CT可以看到，患者当时没有明显的复发征象，也没有肾缺血。
患者因频繁咳嗽于-12-07再次住院复查，做CT后诊断为术后复发、多发（见文章开头的3张图片），给予以CPT-11为基础为化疗后，出院后频繁腹泻并发热。病情好转后来参加会诊。
会诊意见：诊断：结肠癌术后复发，肺、肝、腹腔淋巴结等转移，dMMR建议：PD-1抗体单药，或PD-1抗体联合瑞戈非尼治疗。鉴于肿瘤组织的MSH6表达缺失(-)，可判断为dMMR，为了慎重起见，建议再做NGS检测MSI。患者刚接受PD-1抗体治疗，正在评估血栓情况，考虑择期增加瑞戈非尼口服。至于疗效和不良反应如何，后续会向大家报告。1.什么是微卫星不稳定和错配修复基因微卫星不稳定（MSI）MSI是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。其发生机制主要包括DNA多聚酶的滑动导致重复序列中1个或多个碱基的错配和微卫星重组导致碱基对的缺失或插入。错配修复（MMR）MMR是指在含有错配碱基的DNA分子中，使核苷酸序列恢复正常的修复方式。MMR基因家族包含9个基因，主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对，还能修复一些因复制打滑而产生的小片段核苷酸插入或缺失。MMR的大致过程是：MMR基因识别出正确的DNA链，切除掉不正确的核苷酸片段，然后通过DNA聚合酶III和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA。结直肠癌（CRC）患者常常发生MMR基因缺失，主要是由基因突变或启动子甲基化引起，其中MSH2和MLH1基因突变占所有基因改变的90%以上。MMR基因突变或启动子甲基化可导致MMR基因功能缺失，从而引起含有错配碱基、核苷酸插入或缺失的DNA分子不能正常修复，最终引起广泛的MSI。2.MMR状态与免疫治疗年~年期间，《自然》和《科学》期刊上发表的几篇文章首次描述了这一分子事件。研究发现，95%的林奇综合征（Lynch）患者肿瘤伴有高度微卫星不稳定（MSI-H）。在肿瘤免疫治疗的研究过程中意外发现伴有MSI-H的肿瘤对免疫治疗的应答良好，这可能是由于错配修复功能的缺陷导致大量DNA复制错误不能被识别和纠正，使得细胞内突变负荷较高，从而造成免疫原性较高的微环境，因而抗程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白-配体1（PD-1/PD-L1）类免疫检查点抑制剂可发挥极大的作用。在年ASCO年会上，医院的Le,etal报道了基于MMR状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症中的价值。该研究共入组了32例经目前所有标准治疗均失败的晚期CRC患者，包括11例dMMR和21例pMMR，所有人均接受抗PD-1单抗帕博利珠单抗（10mg/kg,Q2W）治疗。结果显示，dMMR组和pMMR组的ORR分别为40%和0%，而两组的DCR分别为90%和11%，均具有显著差异；dMMR组的中位PFS和OS均未达到，而pMMR组的中位PFS和OS分别为2.2月和5.0月。因此，研究者认为，对于经目前所有标准治疗均失败、且为dMMR的晚期CRC患者，可给予抗PD-1单抗帕博利珠单抗治疗。3.MSI/MMR的检测方法及其特点（1）免疫组化最为简便，通过检测肿瘤组织中四个常见错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表达情况以明确细胞是否存在错配修复功能缺陷。若结果显示任一蛋白表达缺失，则判读为错配修复功能缺陷（dMMR）；若四个蛋白全部表达，则判读为错配修复功能正常（pMMR）。这种方法存在的问题有：病理科操作流程的质量控制；使用抗体的不完全一致性；病理科医生读片的程度。病理科医生对于如何判断免疫组化的阳性和阴性结果仍存在很大争议。目前的达成的共识是：借鉴美国病理学家协会（CAP）采取的方法，即任一细胞表达阳性，均判读为免疫组化阳性。（2）聚合酶链反应（PCR）是MSI检测的金标准。该方法通过比对正常细胞DNA和肿瘤细胞DNA各个微卫星位点的PCR长度，来确定位点是否稳定。通常检测至少5个以上的位点，1个位点不稳定称为低度微卫星不稳定（MSI-L），2个及2个以上位点不稳定称为MSI-H，5个位点均稳定即微卫星稳定（MSS）。MSI-L和MSS等同于pMMR的概念，MSI-H等同于dMMR的概念。这一方法通常在第三方检测公司完成，但由于目前致力一代测序的检测公司很少，在推广应用方面存在一些困境。（3）二代测序（NGS）检测方法NGS与PCR吻合率高达99%，提示临床这两种方法是可以互相借鉴。目前市面上NGS检测产品确实很多，在选择方面建议临床医生提前了解检测公司和panel的资质和国家审批批件，重点转载注明： http://www.qwoao.com/jbzz/11916.html
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