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克罗恩病和溃疡性结肠炎的黏膜愈合

文献来源:GastroenterologyHepatology,April;Volume16,Issue4

《GastroenterologyHepatology》专访法国Nancy医院消化科的LaurentPeyrin-Biroulet教授。

以下是访谈实录：

1.黏膜愈合的定义是如何演变的？

Laurent教授：几十年来，IBD的黏膜愈合等于内镜愈合。这一概念在最近几年发生了明显变化，组织学愈合已被包括在黏膜愈合的定义中。因此，黏膜愈合现在被认为是：内镜愈合+组织学愈合。

2.在克罗恩病和溃疡性结肠炎中，黏膜愈合与疾病活动的相关程度如何？

Laurent教授：数十年来，我们注意到克罗恩病(CD)的症状与黏膜愈合之间存在很大的脱节，实现内镜愈合的大约一半患者仍会出现某些症状。

在溃疡性结肠炎(UC)中，目前认为直肠出血与黏膜愈合密切相关。但症状仅与内镜检查的改善密切相关，比如内镜Mayo评分为0或1分。

如果临床医生对治疗抱有有更大的“雄心”，寻求完全的内镜愈合，那UC治疗目标是内镜缓解(Mayo内镜评分=0)。

如果临床医生正在尝试达到组织学愈合的治疗目标，那么UC患者中同样也观察到了黏膜愈合与临床症状不一致的情况。

3.总体而言，黏膜愈合在克罗恩病和溃疡性结肠炎中的当前作用是什么？

Laurent教授：目前公认的是，严重的内镜病变与不良预后有关，尽管只有间接证据支持这一观点。

仍需要通过随机对照试验，证明基于症状的治疗策略与基于黏膜愈合的治疗策略，患者最终的结局有所不同。

队列研究和随机对照试验的长期随访结果表明，存在内镜病变的CD或UC患者，比内镜愈合的患者预后更差。未来相关的研究会更多，可能会提供更多新的证据。

总而言之，目前几乎所有临床医生都同意，对IBD的治疗超越症状，仅仅帮助患者缓解症状是远远不够的。

但关键问题是，临床医生是否应优化药物治疗以实现所有患者都达到黏膜愈合。

4.彻底的黏膜愈合应该是最终的治疗目标吗？

Laurent教授：众所周知，治疗非常严重内镜病变对于IBD是非常重要的。但即使有证据支持这一治疗目标，我们仍然不确定是否有必要非要达到完全黏膜愈合（可见病变完全消失）。

因此，对于内镜下病变程度较轻的CD或UC患者，目前还没有确切的优化治疗推荐和方案。

因此，尽管在临床试验和临床实践中越来越多地将黏膜愈合作为目标，但是到目前为止，在临床实践中通过治疗解决最严重的内镜下病变，这一做法也是可以接受的。

这在CD中定义为没有内镜下可见溃疡，在UC中定义为Mayo内镜评分为0或1分。

同时，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EUMA）都要求临床试验将黏膜愈合作为治疗目标，因为这是评价药物是否有效的最好方法。

需要记住，只有在药物治疗无法实现黏膜愈合的情况下才会出现较差的疾病结果。如果通过治疗可以实现黏膜愈合，患者的结局将得到明显改善。

在生物制剂之前的时代，如果CD患者在开始治疗前存在严重的内镜下病变，则该患者的预后要比没有此类病变的患者差。但是在生物制剂时代，这种治疗前的内镜病变似乎不那么重要了。

更重要的是，患者是否可以通过其治疗获得有效的内镜改善和愈合。

换句话说，在开始治疗之前存在内镜病变并不重要，因为如果治疗有效并达到黏膜愈合，患者同样将获得良好的预后。

5.是否有任何预测黏膜愈合的指标？

Laurent教授：目前还没有对于黏膜愈合的强有力的独立预测因素，而黏膜愈合本质上属于药物治疗的应答。

目前我们了解的是，在晚期CD患者中实现黏膜愈合会更加困难。也许多研究表明，在末端回肠中实现黏膜愈合的难度比在结肠要高得多。

6.如何评估黏膜愈合？

Laurent教授：在临床实践中，内镜检查并不总是频繁使用，因为这是一种侵入性的操作，患者对它的耐受性不佳。

因此，临床医生正在使用许多不同的工具，例如C反应蛋白、粪钙卫蛋白、超声、磁共振成像（MRI）和胶囊内镜检查。选择的工具取决于费用报销和疾病表型。

例如对回肠疾病和结肠黏膜病变的监测方法并不相同。德国和意大利的炎症性肠病中心经常使用超声检查，而法国的中心经常使用MRI检查。

不论使用什么方法，最主要的信息是临床医生需要反复监测黏膜愈合情况，并且有不同的选择。

7.什么是评估黏膜愈合的最佳时间？

Laurent教授：抗肿瘤坏死因子（TNF）药物已有20年的使用经验，我们知道应在CD开始治疗后6至9个月，UC开始治疗后的3至6个月评估黏膜愈合。

但该推荐方案来自STRIDE共识，这个时间点是为抗-TNF药物治疗的患者量身定制的。

现在已经有了很多新的治疗药物，例如维得利珠单抗，Ustekinumab和托法替尼，对于这些新的药物，还需要确定评估黏膜愈合的最佳时机。

当前还没有临床试验来比较评估黏膜愈合的不同时机，由于临床医生需要积累使用新药的经验，因此估计要确定CD和UC患者不同药物治疗黏膜愈合的最佳时机还需要花费很长时间。

目前知道的是，在UC患者中达到黏膜愈合至少需要2个月时间，CD患者的黏膜愈合至少需要4个月时间。

8.在实践中是否应该常规将黏膜愈合作为治疗目标？所有患者中均可达到吗？

Laurent教授：目前有足够的证据表明，内镜下严重病变会导致不良预后，但是尚不非常确定内镜下轻度病变和浅表糜烂的长期影响。

但不论如何，目前的共识是在临床实践中应评估UC和CD的黏膜愈合。越来越多的IBD医生已经开始重视黏膜愈合的评估。

尽管现在仍不确定，CD和UC内镜检查的最佳时间间隔（每2、3或6个月甚至1年进行一次），但实际上几乎所有IBD医生现在都在进行内镜评估。

关键的问题是，是否所有患者都能达到黏膜愈合？不幸的是，答案是否定的。

基于过去10年IBD的治疗经验，我们的治疗目标变得越来越“雄心勃勃”，但同时达到理想治疗目标的难度也越来越高。

例如，即使使用目前可用的最有效药物，可以达到的最高完全黏膜完全愈合率也仅仅是15％-20％。

因此，如果将治疗成功定义为症状缓解，大多数患者可以达到；而如果将黏膜愈合作为治疗目标，则大多数患者可能在短期内达不到。

9.在诱导和维持黏膜愈合方面，目前炎症性肠病的治疗药物如何比较？

Laurent教授：当前使用的药物可分为两类。一类由糖皮质激素组成，主要用于活动期症状改善，不能维持治疗，因此难以达到内镜愈合。

临床实践中使用的其他药物（包括5-氨基水杨酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、抗-TNF药物，维得利珠单抗，Ustekinumab和托法替尼），都是可用于诱导和维持治疗的药物，因此也可以诱导和维持黏膜愈合。

总体而言，对于中度-重度IBD患者，免疫抑制剂（巯嘌呤、甲氨蝶呤）在实现黏膜愈合方面能力，不如生物制剂和托法替尼有效。

大约三分之一接受生物制剂或托法替尼治疗的患者，可实现内镜下疾病改善。

10.下一步研究的方向是什么？

Laurent教授：研究的下一个步骤之一，是根据“黏膜愈合”的标准来确定最佳治疗目标。

目前有2个经过验证的组织病理学评分（Nancy指数和Robarts组织病理学指数），可用于评估临床实践和临床试验中的IBD组织学愈合情况。

接下来的问题是，临床医生的治疗目标是否应该超越内镜缓解，开始考虑组织学愈合？

换句话说，黏膜愈合究竟是指内镜下严重病变消失（内镜缓解），还是同时达到内镜和组织学病变消失（内镜检查和组织学检查均正常）？

目前正在进行的多项临床试验，正在尝试回答和解决这个问题。

（本文仅供个人学习）

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