炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种主要累及胃肠道系统的慢性复发性疾病。IBD具有进展性和破坏性，可引起各种并发症，包括狭窄、脓肿、瘘管以及与结肠炎相关的肿瘤，严重影响患者生活质量，为患者和社会带来严重经济负担。目前国内生物制剂（抗TNF单抗）及免疫调节剂是诱导及维持IBD缓解的重要药物，但远不能满足临床需求。近年来国内外对IBD发病机制认识不断加深，特别是IL-12和IL-23信号通路的发现1，同时大量临床研究试验的结果鼓舞人心，IBD临床诊疗迎来重大突破，也使得IBD的治疗目标在不断升级。

一、IL-12和IL-23在IBD中的发现

早在上世纪90年代就有实验提示IL-12和IL-23在IBD中作用，随后年的一项全基因组关联研究（GWAS）的研究正式揭示IL-12/IL-23信号通路在IBD发病机制中重要地位1。IL-12最早发现是源于年对NK细胞分泌的可抑制造血干细胞的克隆的细胞因子的鉴定，IL-12是由IL-12p40和IL-12p35和两个亚基构成，后随着研究的深入发现，p40亚基还可以和另外一种亚基（p19）结合形成一个全新的二聚体，也即IL-23，两者在功能上并不相同。而后大量研究显示IL-12和IL-23介导的免疫学效应在包括IBD的多种自身免疫性疾病中发挥重要作用2。

二、IL-12和IL-23的结构和信号传导

IL-12和IL-23都是异源二聚体细胞因子，有着共同的亚基p40，位于信号转导的上游。IL-12和IL-23的两个亚基分别与相应的受体结合后会激活JAK2和TYK2激酶，在下一步的转录因子激活层面，IL-12激活STAT4，而IL-23激活STAT3和STAT4转录因子，从而引发下游的一系列基因的表达，发挥其生物学功能3（图1）。

图1IL-12和IL-23信号通路的示意图3

三、IL-12和IL-23的生理功能

及在IBD中的免疫学作用

众所周知，固有免疫和适应性免疫在维持人体免疫稳态发挥重要作用。

固有免疫方面，IL-12和IL-23由机体的“预警细胞”（如树突状细胞和巨噬细胞）响应微环境信号而产生，IL-12可刺激I型固有免疫细胞（ILC1）的分化并产生I型细胞因子如IFNγ和TNF；IL-23可刺激ILC3及γδT和NKT细胞的分化，并产生IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF等炎症因子。正常人体肠道有着丰富的不同类型的ILCs，IL-12/23通路在维持肠道ILCs的平衡及肠道稳态有着重要的作用4，因而抑制IL-12/23的异常上调可迅速改善肠道炎症状态。

IL-12/23通路同样在适应性免疫方面也扮演重要角色。IL-12可直接刺激CD4+辅助T细胞（Th）分化为Th1细胞产生IFNγ；IL-23是刺激Th17细胞分化后期阶段的关键细胞因子，IL-23在特殊环境条件下和其他细胞因子（TGFβ等）的共同作用下，会促进Th17细胞的表达，刺激Th17细胞分泌IL-17家族的包括IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF等具有促炎症的作用细胞因子2（图2）。

IL-12/23通路在调节黏膜免疫及诱发IBD的慢性肠道炎症和癌变中扮演重要角色。大量研究显示IL-12/23介导的肠道固有免疫细胞（ILCs）的失衡在IBD，尤其CD的肠道炎症中有重要作用；同时IL-12/23介导的Th细胞向Th1和Th17效应细胞的分化，在IBD的长期持续炎症中扮演重要角色5，因此抑制IL-12/23通路可以长期有效治疗IBD。而结直肠癌的发生和肠道的长期慢性炎症是有密切关系，尤其对于IBD这种慢性肠道炎症性疾病。近年来研究还发现结肠炎相关的黏膜细胞异型增生和IL-23产生过多有关，甚至有研究显示IL-23可以通过Th17通路促进结直肠癌肿瘤细胞的增殖和进展6。

图2IL-12和IL-23在炎症中的作用4

四、IL-12和IL-23靶向拮抗

在IBD治疗中的前景

随着IL-12和IL-23在IBD机制研究的不断突破，IBD治疗也迎来白介素靶点百家争鸣的时代5。

抗IL-12/23单抗（乌司奴单抗），是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-12和IL-23的生物制剂，通过特异性调节肠道固有免疫从而迅速缓解肠道免疫炎症状态，在适应性免疫中从上游阻断多种效应T细胞的分化，防止疾病不同表型转移，达到IBD治疗的长期疗效（图３）7。乌司奴单抗年首先获批用于治疗银屑病，年被美国FDA批准用于治疗CD，年10月已获得FDA批准治疗UC。年3月，乌司奴单抗获得国家药监局批准，适用于对传统治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病（CD）患者。

图３乌司奴单抗和结合靶点7

抗IL-23单抗中，Brazikumab和Risankizumab治疗CD，以及Mirikizumab治疗UC的II期临床研究结果都显示出良好的疗效，而Guselkumab治疗CD的全球II/III期临床试验（GALAXI）也正在招募患者中，值得期待的是这项研究还比较了与抗IL-12/23治疗CD的疗效4,8。

从一项调查数据中可以发现，在克罗恩市场领域中，预计年抗白介素通路药物的市场比重将从1%扩增到17%，成为克罗恩病重要的治疗药物，也证明阻断白介通路在炎症性肠病治疗中的重要意义。

乌司奴单抗在全球拥有逾十年的临床使用数据，良好的疗效和安全性已被大量真实世界研究验证，期待乌司奴单抗能够为更多的中国CD患者带来新的治疗选择。

References

1．DuerrRH,TaylorKD,BrantSR,etal.Agenome-wideassociationstudyidentifiesIL23Rasaninflammatoryboweldiseasegene.Science;:–.

2．MoschenAR,TilgH,RaineT.IL-12,IL-23andIL-17inIBD:immunobiologyandtherapeutictargeting.NatRevGastroenterolHepatol;16:–.

3．KashaniA,SchwartzDA.TheExpandingRoleofAnti-IL-12and/orAnti-IL-23AntibodiesintheTreatmentofInflammatoryBowelDisease.GastroenterolHepatol(NY);15:–.

4．ArgolloMC,AlloccaM,FurfaroF,Peyrin-BirouletL,DaneseS.Interleukin-23Blockers:BorntobeFirst-lineBiologicAgentsinInflammatoryBowelDisease?CurrPharmDes;25:25–31.

5．FriedrichM,PohinM,PowrieF.CytokineNetworksinthePathophysiologyofInflammatoryBowelDisease.Immunity;50:–.

6．NeurathMF.IL-23ininflammatoryboweldiseasesandcoloncancer.CytokineGrowthFactorRev;45:1–8.

7．BensonJM,SachsCW,TreacyG,etal.TherapeutictargetingoftheIL-12/23pathways:generationandcharacterizationofustekinumab.NatureBiotechnology;29:–.

8．WongU,CrossRK.Expertopiniononinterleukin-12/23andinterleukin-23antagonistsaspotentialtherapeuticoptionsforthetreatmentofinflammatoryboweldisease.ExpertOpiniononInvestigationalDrugs;28:–.

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