述评重视粪菌移植在血液系统疾病治疗中的价
中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：吴德沛1,2，赵晔1,2作者单位：1.国家血液系统疾病临床医学研究中心；2.苏州大学造血干细胞移植研究所本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第4期述评栏目基金项目：国际（地区）合作与交流项目（）；国家科技重大专项课题（ZX）；国家重点研发计划（YFC，YFA）；江苏省重点研发计划（BE798）DOI：10./j.nk040101引用本文：吴德沛，赵晔.重视粪菌移植在血液系统疾病治疗中的价值[J].中国实用内科杂志,,41(4):-.摘要：肠道菌群与人类健康和疾病密切相关。粪菌移植通过恢复肠道菌群稳态、调控肠道免疫应答等，可用于治疗多种疾病。近年来，随着相关基础和临床研究的开展，粪菌移植在血液系统疾病中的应用也有了很多的探索和突破。文章从粪菌移植在造血干细胞移植、免疫性血小板减少性紫癜、血液肿瘤免疫治疗、未来前景等方面，结合国内外最新研究进展进行阐述，为继续开展相关临床研究提供借鉴。关键词：肠道菌群；粪菌移植；血液系统疾病随着年人类微生物组计划的完成，人们发现存在于体内的微生物菌群，尤其是肠道微生物菌群对人体健康具有重要意义。肠道菌群能够促进代谢、维持肠道稳态和肠道上皮完整性、调控免疫系统的发育和免疫应答等，并且与炎症性肠病、代谢综合征、自身免疫病及肿瘤等疾病的发病密切相关。肠道菌群成为一系列疾病治疗的新靶点。目前干预肠道菌群的治疗策略主要包括抗生素应用、饮食调整、益生菌治疗及粪菌移植（FMT），其中FMT作为一种另类的“器官移植”，越来越得到重视。有关FMT最早的文献报道出自于年。近年来，FMT在临床的应用得到了巨大的发展。除FMT治疗复发性艰难梭菌感染已被列入临床治疗指南[1]外，许多研究亦显示了其在炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肝脏疾病、肥胖和代谢综合征、自闭症等疾病中的潜在治疗价值。同样，FMT在血液系统疾病中的临床应用也有了很大的进展。免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的发病与幽门螺旋杆菌（Hp）感染有关，在治疗ITP的同时，进行根除Hp的治疗可能使患者获益。年来自国内的一项针对激素耐药ITP患者的研究证实了其存在特定的肠道菌群结构，认为肠道菌群的失衡可能通过调控骨髓巨核细胞、内皮祖细胞、间充质干细胞等，导致ITP激素耐药的发生[2]。以上研究结果为我们认识肠道菌群与ITP发生间的关系提供了基础，也揭示肠道菌群可能在防治ITP中的临床应用价值。年，1例慢性溃疡性结肠炎合并ITP的患者在接受FMT治疗后，血小板计数恢复至正常水平并长期维持[3]。异基因造血干细胞移植（allo-HCT）是治疗恶性血液系统疾病、再生障碍性贫血等疾病的有效手段，多种因素可能影响移植预后。近年来，随着测序技术的发展，研究发现患者肠道菌群与移植物抗宿主病（GVHD）密切相关，并影响移植预后。肠道菌群的多样性在发生急性GVHD（aGVHD）患者中存在较大的变化。移植患者肠道内某些致病菌，如屎肠球菌（Enterococcusfaecium）等增多，伴随其他肠道共生菌群的数量下降，与aGVHD的发生密切相关。肠道菌群的结构改变作为病情起始及进展的关键环节，在aGVHD的病情进展中发挥着“牵一发而动全身”的重要作用[4]。由此，肠道菌群成为aGVHD治疗的新靶点，移植过程中肠道菌群的变化亦被认为与感染的发生、免疫重建的延迟等相关，同样也可能成为治疗的潜在靶点。年，日本首先报道了应用FMT治疗激素耐药及激素依赖的肠道aGVHD[5]，本中心也对FMT治疗激素耐药的重度肠道aGVHD进行了初步研究[6]，患者接受来自无关健康供体的FMT后，症状均有改善。年，欧洲血液和骨髓移植学会和中华医学会血液学分会均将FMT列入激素耐药aGVHD的治疗方案之一[7-8]。一项应用来自第三方供体的粪菌胶囊治疗激素耐药肠道GVHD的欧洲多中心临床试验（NCT）正在进行中，将进一步验证FMT治疗aGVHD的安全性和有效性。FMT对于aGVHD的作用机制尚不明确，目前认为健康供体的粪菌可使肠道aGVHD患者肠道菌群结构和功能的失衡状态得到恢复，进而改善相关的临床症状，此外，还原定植抗性、补充肠道益生菌及其代谢产物、调控肠道区域免疫及全身免疫应答等也可能是FMT发挥作用的潜在机制。来自不同移植中心的数据显示，接受allo-HCT的患者一旦合并抗生素耐药细菌（ARB）感染，死亡率高达36%~95%。HCT前存在ARB感染或定植是HCT后发生血流和肺部感染的危险因素之一。以往的去定植方法成功率不高，并可能导致新的耐药发生，而FMT被发现可以克服以上困难[9]。在一项针对血液病患者（包括移植患者）应用FMT治疗ARB定植的单中心、前瞻性研究发现，FMT同时使用抗生素治疗，去定植率仅为36%，而没有使用抗生素的则高达79%[10]。FMT对于ARB的去定植作用并不依赖抗生素，且由于抗生素会削弱粪菌的作用，反而不利于治疗。年Science刊登了3篇肠道菌群与黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤患者接受程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗反应间关系的研究，结果显示肠道菌群在一定程度上与疗效的个体差异密切相关。FMT也被认为可以通过改变肠道菌群及免疫应答状态，最终影响肿瘤免疫治疗的疗效[11]。血液肿瘤患者在接受PD-1或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗过程中，是否同样存在以上现象呢？在一项纳入25例实体瘤和血液肿瘤患者接受CART治疗的研究中[12]，发现治疗前肠道菌群的差异与CAR-T疗效和毒性反应之间存在相关性。但目前，针对肠道菌群、FMT在血液系统肿瘤免疫治疗中的相关研究仍较欠缺，可能成为未来研究的热点。在针对FMT安全性的多个研究报告中，其不良反应主要包括恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、便秘和一过性发热等，多数程度轻微且为自限性。但在年，FDA报道了2例因接受了含有多重耐药菌的粪菌胶囊后发生的严重不良事件。因此，多个国家和地区均制定了FMT的临床应用和操作共识。我国也发布了有关粪菌移植的南京共识[13]，从供者筛查、菌液制备、输入途径等各个方面进行了规范。但是，面对血液病患者这一群特殊对象，FMT作为一项新技术应用的安全性和有效性，还有很多问题尚未回答，如：是否存在超级供体、FMT介入的时机、FMT过程中抗感染治疗的调整等，仍然需要长期、反复和大样本的临床试验进行论证。参考文献（略）中国实用内科杂志实至名归
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