作者l游方和尚

编辑l细胞房间

近一年前，有个好消息，也许被忽略了。。。。

美国马里兰州年4月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）今天批准了UltragenyxPharmaceuticalInc.开发的Crysvita（burosumab-twza）。这是首个被批准的，治疗成人和1岁及以上儿童的X连锁低磷血症(XLH)的药物。XLH是一种罕见的遗传性软骨病,患者的血液中的磷含量较低。它导致儿童和青少年的骨骼生长和发育受损,以及造成患者一生中骨骼矿化的问题。该病（XLH）也在中国国家卫健委等5部门于年公布的第一批包含种罕见病的目录中。

FDA药物评估和研究中心的药物评估办公室主任JulieBeitz说:"XLH不同于其他形式的软骨病，因为维生素D疗法无效。Crysvita是FDA批准的治疗XLH的第一款药物，而对患有这种严重疾病的患者而言，是一个真正的突破。”

XLH是一种罕见的严重疾病,在美国影响到约3,名儿童和12,名成年人。大多数患有XLH的儿童经历过腿弯曲或弯曲、身材矮小、骨痛和严重的牙痛。一些患有XLH的成年人会持续感到不适或患有并发症，如关节疼痛、行动不便、牙齿脓肿和听力下降。

UltragenyxPharmaceutical在四项临床试验中研究了Crysvita的安全性和有效性。在安慰剂对照试验中，每月接受一次Crysvita治疗，94%的成年人达到正常的磷水平，而在接受安慰剂治疗的成年人中,这一比例为8%。在儿童中，每两周接受Crysvita治疗的患者中，有94%至%达到正常的磷水平。在儿童和成人中,与XLH相关的X线检查结果也随着Crysvita治疗得到改善。将治疗结果与自然病史的比较也为Crysvita的有效性提供了支持。

对于小儿XLH人群，FDA的批准得到了CL研究的64周数据的支持，这项随机开放标签研究针对52名5至12岁的患者，该研究显示，Crysvita治疗改善了佝偻病，提高了血清磷水平，降低了血清碱性磷酸酶活性，增加了身体的生长。这一适应症也得到了CL研究40周数据的支持，这项研究是针对13名1至4岁的患者进行的开放标签研究。在这些患者中，Crysvita改善了佝偻病和下肢畸形，增加了血清磷水平，降低了血清碱性磷酸酶活性。

对于成人XLH适应症，FDA的批准得到了来自CL研究24周数据的支持，这项研究针对名成人XLH患者进行了随机、双盲、安慰剂对照研究。与安慰剂相比，Crysvita治疗使得更高比例的患者的血清磷水平高于正常下限，活动性骨折和假性骨折的完全愈合率也较高。在14名成人XLH患者的48周开放标签单臂骨活检研究中，Crysvita对该适应症的疗效也得到了支持。该研究显示骨软化症的愈合，证据是骨样体积/骨体积、骨样厚度和矿化滞后时间的减少。

接受Crysvita治疗后，最常见的不良反应在成年人中是背痛、头痛、腿不稳定综合征、维生素D减少、头晕和便秘；在儿童最常见的不良反应是头痛、注射部位反应、呕吐、维生素D减少和发烧。

之前，Crysvita已被授予突破性疗法称号。因此，FDA就如何有效地开发此药物密集地向该公司提供指导，并加快了的这个药物的上市审查。FDA通常对用于治疗严重疾病并有临床证据显示有效的这一类药物予以加速审核。相对于其他可用的疗法Crysvita实质性地改善了疗效。Crysvita还获得了孤儿药物的称号，该称号为协助和鼓励开发罕见疾病药物提供了激励措施。

美国加利福尼亚州诺瓦多和日本东京，年4月17日UltragenyxPharmaceutical（纳斯达克：RARE），一家专注于开发用于罕见和超罕见疾病的新药的生物制药公司，KyowaHakkoKirin有限公司和KyowaKirinInternationalplc今天宣布，美国食品药品监督管理局已批准Crysvita?（burosumab-twza）治疗成人和儿童（1岁及以上的患者）的X连锁低磷血症（XLH）。

Crysvita是一种阻止成纤维细胞生长因子23（FGF23）的抗体，FGF23是一种导致磷酸盐过量尿排泄并抑制肾脏生产具有生物活性的维生素D的激素。

EmilD.Kakkkis医学博士，UltragenyxPharmaceutical的CEO和总裁说："XLH患者现在有了一个经FDA批准的突破性治疗方法，可以帮助纠正潜在的疾病。Crysvita根本性地改变了XLH的治疗方式，能够减少儿童和成人患者的相关骨病。这一里程碑代表了Ultragenyx在不到6个月的时间里得到的第二个FDA批准的疗法，也验证了我们将好的科学迅速转化为对罕见疾病的有效疗法的战略。如果没有患者、他们的家人和临床医生参加，这个成功是不可能的,我要感谢他们的承诺和奉献。

XLH是一种罕见的遗传性、渐进性和终身性骨骼疾病,其特征是由过量的FGF23引起的通过肾脏的磷酸损失。XLH影响儿童和成人。在儿童中，XLH会导致佝偻病，导致下肢畸形、发育迟缓和身高下降。患有XLH的成年人的骨折的风险增加。Crysvita是一个单克隆抗体，旨在与这些患者血液中过量的FGF23结合，使血磷水平正常化，改善骨矿化，改善儿童的软骨病，在成人中加快骨折愈合。

耶鲁大学医学院儿科内分泌学教授，耶鲁大学XLH中心主任、医学博士TomCarpenter说:"对于X连锁低磷血症的患者来说,Crysvita获得上市批准确实是一个分水岭，因为它是第一个纠正肾脏磷酸损失的治疗方法。通过针对这一机制，Crysvita可以持续改善磷酸盐代谢，同时修复骨骼；即使在患者使用其它药物治疗之后，疗效也是如此。更重要的是，Crysvita的剂量方案比目前可用的其它疗法的负担要小得多，应该很容易被患者家庭接受。我相信它能彻底改变对XLH患者的治疗。

KyowaKirinInternational总裁兼首席执行官TomStratford博士说:"这对受XLH影响的患者及其家人来说是一个极好的消息。紧随其后的将是欧洲批准对儿童使用Crysvita的上市授权，这意味着更多患有这种使人衰弱的疾病的患者可以从这种药物中受益。

FDA先前发放了一个突破性的疗法的称号给予Crysvita用于治疗一岁及1岁以上的儿科XLH患者并获得优先审查的待遇。优先审查（PriorityReview）通常是保留给治疗严重疾病的药物；如果获得批准，该药物将大大提高治疗该病的安全性或有效性。

FDA同时也发放给UltragenyxPharmaceutical一张《罕见儿科疾病优先审查券》，将获得优先审查的资格授予随后的没有资格获得优先审查的另一个药物。罕见儿科疾病优先审查券计划旨在鼓励开发预防或治疗罕见儿科疾病的新化学药和生物药。

一个历史小故事

正如医学博士TomCarpenter所说:"对于X连锁低磷血症的患者来说，Crysvita获得上市批准确实是一个分水岭式的大事。而佝偻病，无论是家族遗传性的或缺乏营养，特别是维生素D缺乏，导致的，对人类的危害在历史上是有很多证据的。

年，在英国怀特岛的新港市（Newport,IsleofWight,England）拆除老圣托马斯教堂（oldSt.Thomas’sChurch）时，发现了伊丽莎白公主（-年）的棺材，她是英国国王查理一世的第二个女儿。通过对她骨骼的详细体检，很明显，她患有一种严重的佝偻病（rickets）。历史纪录表明,她的父亲国王查尔斯一世也患有这种疾病。公主的病是从她父亲那里遗传的，还是这种病是饮食引起的？这个追寻这个问题的答案之旅可以说是始于年。那一年，国王和他的女儿都去世了。在OliverCromwell不合法地下令处决国王之后，查尔斯国王的死亡就加速了。

值得注意的是，同一年，Glisson等人在英国出版了有史以来的第一本医学专著，这本优雅的专著描述了佝偻病，这种“英国”疾病在其工业革命刚开始的时候就很流行。在这篇早期的医学论文中，Glisson等人"科学地"描述了佝偻病的临床特征，但未能解开这种疾病的病因。然而，这些早期的科学研究为年后发现关键分子和佝偻病(家族性和饮食性)的致病原因奠定了基础。这些关键分子包括1,25(OH)2VitaminD、HEX、DMP1、FGF23、KLOTHO、PTH和MEPE。在发现HEX、DMP1、FGF23、KLOTHO、PTH和MEPE之前，我们都知道VitaminD（在鱼肝油中发现）的作用，以及它必须在紫外光下的激活才会有效。

佝偻病（Rickets）

佝偻病是一种骨骼生长疾病，是儿童和青少年独有的，是由缺乏维生素D、钙或磷酸盐导致的。这些营养物质对强壮、健康骨骼的发育必不可少。在一个成长中的儿童或青少年身上缺乏维生素D、钙或磷酸盐会使得骨样（Osteoid）的钙化失败而导致佝偻病。佝偻病患者有着柔软和虚弱的骨骼,发育迟缓,在严重的情况下,骨骼畸形。骨样（Osteoid）未能在成人中钙化被称为骨软化症（Osteomalacia）。

VitaminD可以帮助我们从肠道吸收钙和磷酸盐。我们可以从各种食品中获得VitaminD,包括牛奶、鸡蛋和鱼。当你暴露在阳光下的时候，你的身体也会产生维生素D。维生素D缺乏使你的身体难以保持足够的钙和磷酸盐水平。这时，我们的身体会产生激素，导致钙和磷酸盐从你的骨骼中释放出来。当骨骼缺乏这些矿物质时就会变得柔软和虚弱不堪。

X连锁低磷血症(XLH)

X连锁低磷血症(XLH)是一种遗传性疾病，其特征是血液中磷酸盐含量低。这是因为肾脏处理磷酸盐的功能异常，这会导致磷酸盐损失到尿液中（磷酸盐浪费），并导致骨骼柔软、虚弱（Rickets，佝偻病或软骨病）。传统VitaminD治疗对这种佝偻病无效。这种遗传病的流行率(Prevalence)是1:20,。

XLH通常在儿童时期确诊，其特点包括弯曲的（bowedorbent）腿，身材矮小，骨痛和严重的牙痛。XLH是由X染色体上的PHEX基因突变引起的，遗传模式是X连锁，显性的。治疗通常涉及磷酸盐和大剂量calcitriol（VitaminD的活性形式）的补充，也可能包括生长激素、矫正手术和牙科治疗。长期预测取决于疾病的严重程度和是否出现并发症。虽然一些患有XLH的成年人可几乎没有医疗需求，其他人可能会经历持续的不适或出现并发症。

XLH的症状在严重程度上可能有所不同。有些XLH患者仅有低磷血症而没有明显的与骨骼相关的症状，而其他人则有严重的与骨骼相关症状。在许多情况下，在出生后18个月之内，当孩子开始用腿承受其体重时，这些症状就变得明显了。早期体征和症状可能包括骨骼发育异常(导致下肢弯曲或扭曲)和身材矮小，或生长速度放缓。其他症状可能早期就出现或者可能逐步出现，这包括:

1.骨痛；

2.肌肉疼痛和虚弱；

3.摇摇晃晃的步态（走路的方式）；

4.肌腱和韧带硬化（钙化）引起的关节疼痛；

5.牙齿发育异常；

6.牙齿脓肿和牙痛；

7.传统维生素D治疗不能改善的佝偻病。

在某些情况下，XLH的症状要到成年才开始出现。在患有XLH的成人中可能出现的症状包括关节疼痛，牙齿脓肿和听力损失以及活动能力受损。活动能力受损来自肌腱、韧带和关节囊的钙化。

XLH是由PHEX基因的突变引起的，该基因参与调节体内磷酸盐的含量。该基因的这个突变导致被称为成纤维细胞生长因子23（FGF23）的血液浓度增加。因为FGF23调控肾脏对磷酸盐的再吸收，而过多的FGF23减少了肾脏重新吸收的磷酸盐量，从而导致低磷血症和由此产生的XLH症状。

XLH是以X连锁显性方式（X-linkeddominant）遗传的。这是因为致病基因位于X染色体上，只要有一个突变的基因副本就足以导致男性和女性发病。有XLH的女性有50%的机会将XLH传给她的每个孩子。一个患有XLH的男性将把XLH传给他所有的女儿，但他的儿子都不会得病。在某些情况下，XLH不是从父母那里遗传的，而是发生在没有XLH家族史的人身上，因为致病的基因(PHEX基因)有一个新的(denovo)突变。

XLH是一种终身疾病，需要长期，持续的治疗和监测。虽然有些患者可能仅仅是个头矮，而此外都健康；但随着年龄增长和变老，XLH患者很可能会发生与之相关的疾病。这可能起因于活动能力降低，痛苦和不适等。而这些问题则可能来自各种各样的XLH并发症和后遗症，包括骨关节炎、肌腱和韧带的问题（肠肌病）或弱化了的骨头的应力性骨折（不全性骨折）。此外，由于缺乏对XLH的认识和治疗指南，可能会出现如下问题：即误诊和不正确或不充分的治疗。

有些人可能还有其他问题，包括：

复发性牙齿脓肿造成的永久性牙齿丢失；

脊柱韧带钙化引起的脊柱狭窄；

持续的下肢弯曲和扭转（扭转），这可能会导致腿部错位,需要手术；

重复手术治疗骨畸形或以前手术中的并发症；

手术后愈合时间延长，有时需要几个月的固定；

需要对退行性关节疾病和肌止端病进行全髋关节置换术和膝关节置换术；

药物并发症，例如，磷酸盐治疗可导致胃部不适和腹泻。

虽然在儿童早期开始治疗可以增加最终的成人身高，但目前尚不清楚这是否（或多大程度上）可以预防晚期的并发症，并避免在成人期间可能出现的额外的（新的）症状。

FGF23

FGF23是成纤维细胞生长因子（FGF）家族的一个成员。FGFs是一个细胞信号蛋白的家族，涉及极其广泛的生物/生理过程（详见下文）。其功能上的任何不正常都会导致一系列发育缺陷。这些生长因子通常作为细胞外源的全身循环或局部存在的分子，激活细胞表面受体。FGF的决定性特性是，它们与肝素和硫酸肝素结合，其中一些被隔离在含有肝素硫酸盐蛋白多糖的组织的细胞外基质中，并会在组织受伤后或组织重构时在当附近释放。

FGF23的生理学上重要性最早表现在人类遗传性和后天罹患的佝偻疾病中，如常染色体显性低磷软骨病（ADHR）、肿瘤引起的骨软化症（TIO）和X-连锁低磷软骨病（XLH）。在这些情况下,血液FGF23蛋白质水平的增加导致肾小管磷酸盐再吸收降低、低磷血症、低（或不适当的正常）1,25(OH)2VitaminD水平和骨骼矿化受损（佝偻病或骨软化病）。血液中FGF23的增加能够满足解释这些异常现象的充要条件：FGF23输注到肾功能正常的大鼠会导致肾磷酸盐损失并直接抑制25-(OH)VitaminD-1a-hydroxylase的活性；而反向表型伴随着一个功能完全缺失的FGF23或其共同受体Klotho。最近，FGF23也被观察到调节PTH的代谢，即抑制体外和体内PTH的分泌。

FGF23的表达受vitaminD、磷酸盐的调节，PTH也可能参与调节。在动物和人中，摄入1,25(OH)2vitaminD会增加血液中FGF23，这看来是由于vitaminD，通过结合位于FGF23启动子上游的vitaminD响应元素，直接增加FGF23基因的表达。持续增加膳食磷的摄入也导致FGF23增加和1,25(OH)2vitaminD下降，而限制膳食磷的摄入则反转这些趋势。甲状旁腺激素（Parathyroidhormone，PTH）也可能刺激FGF23表达;在原发性甲状旁腺功能亢进（Primaryhyperparathyroidism），McCune–Albrightsyndrome），Jansen’sdisease中的研究发现表明，PTH直接刺激骨细胞可以增加骨骼释放的FGF23。磷酸和PTH调控FGF23基因表达的机制仍然不明朗，既有可能对FGF23基因表达本身产生直接影响，也有可能通过FGF23的其他潜在调节因子进行。

研究表明，在XLH（一种表型与ADHR非常相似的疾病）及其小鼠模型（HYP小鼠）中，PHEX基因缺陷导致FGF23增加。PHEX是一种细胞表面的内皮肽酶，主要位于成骨细胞和骨细胞中。虽然PHEX在体内的确切作用尚未完全确定，但可以假设PHEX的失活通过间接机制导致了FGF23的表达增加。

PHEX，其生理底物(ASARM肽)、骨质软化症和低磷酸盐软骨病

年，HYP组织发现了一个新的PHEX基因（以前称为PEX，磷酸盐调节基因与X染色体上的内皮肽酶同源），并确定了它在X连锁低磷软骨病中起主要作用（HYP也被称为XLH）。之后，从肿瘤引起的骨软化症（TIO）患者的肿瘤中克隆出一个导致尿磷的因子，即基质细胞外磷酸糖蛋白（MEPE）。临床上，TIO与HYP的病理生理学表象有重叠。PHEX功能的丧失导致矿化缺陷、低磷血症和维生素D代谢异常。PHEX是一种锌（Zn）金属内肽酶。广泛的研究证实，PHEX高度特异性的结合MEPE和酸性丝氨酸-天冬氨酸丰富并与MEPE相关的（ASARM）肽。

ASARM模型、骨骼-肾脏矿物质化和磷酸稳态调节

很明显，PHEX调节（直接或间接）FGF23的表达和（或）稳定性，因为PHEX的失活使得FGF23的表达增加和常染色体显性低磷软骨病（ARHR）。在XLH（PHEX缺陷）和ARHA（DMP1缺陷）这两种疾病中，血液、骨骼和牙齿中的ASARM肽都增加了并在这些组织中抑制矿化和导致低磷血症。就逻辑性而言，PHEX或DMP1的失活能可会激活或失活矿化抑制因子和磷酸盐调节因子。实验证据表明，PHEX-DMP1的相互作用在相关组织中协调成矿作用和磷酸盐稳态。图1A-C说明了ASARM模型的组成部分（详细讨论见参考文献Rowe2）。

A

B

C

图1.A:PHEX-DMP1-整合蛋白复合体的ASARM位移调节FGF23的表达(详细讨论见参考文献)。B:ASARM肽通过FGF23和1,25vitaminD3调节骨矿化和磷酸肾调节。C:ASARM通路和SPC2转换酶及其共激活剂7B2对BMP1和DMP1的处理。

因此，骨骼,特别是Lacuno-canalicularHaversian复合体的骨细胞是一个内分泌系统,非常精细地协调着与其他器官（如肠道、大脑、肾脏、肝脏和胰腺）的信息交流和沟通。一组新的关键的，骨细胞表达的蛋白质（FGF23、DMP1、PHEX、MEPE和ASARM肽）相互链接，作用，形成了一个新的，通过激素调节的器官间信息通道，以整合骨骼的新陈代谢，骨骼-肾脏矿化，骨骼-牙齿机械负荷，肾脏矿物质稳态调节，矿化和血管化等，一系列生理过程。SIBLING系列蛋白DMP1和MEPE在此通路中发挥着协调作用，它们的结构中都拥有ASARM元素。

这个元素很可能最早出现在3亿年前的古老的骨—卵蛋白中，那时正是脊椎动物征服陆地环境的时代。大自然谨慎地使用了ASARM肽/元素的特性来传递和抑制FGF23的信号。对这一新途径的深度研究可能会启发和引导对若干种疾病的治疗。这些疾病包括骨齿矿物损失、肾性骨质疏松症、肾移植、慢性和终末期肾病、异位动脉钙化、肾钙化、糖尿病和肥胖。

成纤维细胞生长因子(FGF)

FGFs是一个细胞信号蛋白的家族，参与极其广泛的生物/生理过程,最显著的是作为正常发育的关键元素。其功能上的任何不正常都会导致一系列发育缺陷。这些生长因子通常作为细胞外源的全身循环或局部存在的分子，激活细胞表面受体。FGF的决定性特性是：它们与肝素和硫酸肝素结合，因而其中一些被隔离在含有肝素硫酸盐蛋白多糖的组织的细胞外基质中，并会在组织受伤后或组织重构时在附近释放。FGF是具有多种作用的多功能蛋白质：它们是最常见的刺激细胞有丝分裂的因子（mitogens），但也有调节生理过程,助力形态形成和内分泌激素的作用。它们也被称为"多能"生长因子和"泛交"生长因子，这是由于他们对多种细胞类型的具有多重作用。

根据序列同源和系统发展的差异，我们可以将哺乳动物的18个成纤维细胞生长因子（FGF1–FGF10和FGF16–FGF23）分为6个亚家族:1.FGF1和FGF2；2.FGF3，FGF7，FGF10，FGF22；3.FGF4，FGF5和FGF6；4.FGF8，FGF17和FGF18；5.FGF9，FGF16和FGF20和6.FGF19，FGF21和FGF23。未划分给子家族的FGF同源因子（以前称为FGF11–FGF14）与FGF家族具有较高的序列一致性，但不激活FGF受体（FGFR），因此通常不被视为FGF家族的成员；FGF15是人类FGF19的小鼠相关体。FGF被经典地认为是附分泌因子（paracrinefactors），并以其在胚胎发育过程中对组织模式和器官发生的作用而闻名:前五个亚家族属于这一类。与之相反，FGF19，FGF21和FGF23亚家族最近被证明具有和激素一样的内分泌功能，以调节胆汁酸、胆固醇、葡萄糖、维生素D和磷酸盐等生理稳态。

成纤维细胞生长因子家族（FGF）调节繁多的发育过程，包括大脑模式形成、分支形态发生和肢体发育。FGF的几种与有丝分裂、细胞保护和血管生成功能有关的治疗方法已经在探索之中。最近发现的具有内分泌作用的FGF19亚家族在胆酸、葡萄糖和磷酸盐稳态调节中的关键作用，让人们对这个蛋白家族的药理作用的更加感兴趣了。在这里小编仅选两个亚家族加以说明如下。

FGF7subfamily：FGF3，FGF7，FGF10，FGF22

FGF7，也被称为角化细胞生长因子，在间充质中特别表达。FGF7–/–小鼠是可生存和繁殖的，与对照相比，只表现出轻微的异常，如乱蓬蓬的毛发，肾小球减少了约30%。皮肤损伤后皮肤中的FGF7水平增加了倍，膀胱和肾脏损伤后也增加。

人体中的FGF3纯合子缺失引起遗传性耳聋，导致完全没有内耳发育。FGF3的这一特异性令人印象深刻:FGF3–/-的人类，除了少数牙齿缺陷外，没有其他症状。FGF10（也称为KGF2）的基因敲除小鼠，除了在所有其他分支器官（branchingorgans）表现出缺陷外，缺乏四肢和肺部结构。FGF22与FGF7和FGF10一起，是神经细胞突触前的组织者，在囊泡聚集和神经元分支中具有一定的作用。

LADD综合征，一种常染色体显性疾病，其特征是听力损失，牙齿异常，泪液和唾液腺发育不全，是由FGF10功能损失的突变引起的。已观察到有几种疾病与FGF7亚家族表达之间的相关性。FGF7的过度表达与炎症性肠病患者的炎症相关，说明FGF7可能起一个补偿性的角色。

FGF7和FGF10在银屑病患者的皮肤中也有过度表达。FGF10和FGF7被认为也是一个雄激素作用的介质，可能通过促进上皮细胞增殖而导致前列腺癌。

Palifermin，一种具有更高稳定性的N端截断的FGF7，已被FDA批准用于治疗骨髓移植患者中化疗引起的口腔粘膜炎。在大剂量化疗前连续3天给药，以及造血干细胞移植后连续3天给药，palifermin能将黏膜炎的中位持续时间从9天缩短到6天，并将4级黏膜炎的发病率从62%降低到20%，因而显著地改善了患者生活质量。4级粘膜炎的严重程度非常之大，导致患者无法进食。更重要的是，Palifermin还使患者减少了服用阿片类镇痛药，表明疼痛有所减少。与Palifermin相关的不良事件是轻微和短暂的，大多数可归因于癌症或化疗方案所引起的。Palifermin的作用主要是增加细胞增殖。研究表明，一次用药增加的上皮厚度可以保持长达1周的时间。

FGF7的其他作用机制可能包括NRF2的提升，NRF2激活抗氧化酶的基因。炎症性细胞因子对黏膜炎的发病机制很重要，FGF7可能会通过降低T-helpertype1/T-helpertype2型细胞因子的比例和通过诱导白介素13的表达，而降低THF-a和IFNγ的水平来影响这一致病因素。

Palifermin的新应用正在研究之中。在动物模型中，palifermin可降低器官移植后中宿主病的发病率，还可改善的免疫功能。然而，这些发现尚未在临床试验中得到证实，也许是因为在干细胞移植方案中加入了甲氨蝶呤，这种化合物对上皮细胞具有细胞毒性，可以抵消Palifermin的细胞增殖的益处。在治疗受伤上皮细胞时，FGF7改善了伤口愈，说明其有可能用于组织工程和再生医学。

HumanGenomeScience探索过重组FGF10（reifermin）治疗溃疡性结肠炎和粘膜炎，但在几个临床试验失败后，于年终止了进一步开发。

FGF8亚家族：FGF8，FGF17和FGF18

FGF8参与大脑、肢体、耳朵和眼睛的发育，与FGF17一起，对前大脑模式的发育至关重要。FGF8–/–小鼠没有原肠胚形成；FGF17–/–小鼠在大脑和小脑结构的发育过程中表现出异常；FGF18–/–小鼠的成骨标记物的表达减少，长骨形成延迟。

FGF8的功能损失突变影响其与FGFr1c结合或导致其降解。FGF8功能损失导致Kallmann综合征，这是一种以嗅觉丧失和性腺功能低下为特征的发育障碍。

MerckSerono研究过使用FGF18治疗骨关节炎，这是一种涉及软骨组织变性的疾病。FGF18有促进软骨生长的功能：一次静脉注射FGF18会增加软骨在肋骨、气管、脊柱和关节中的沉积。在大鼠骨关节炎模型中，关节内注射FGF18增加了软骨形成。

另外，针对FGF8的单克隆抗体在乳腺癌和前列腺癌小鼠模型中具有一定的疗效。

总结和前瞻

回到FGF23，正如耶鲁大学XLH中心主任、医学博士TomCarpenter所说，Crysvita被批准上市是治疗XLH和相关疾病意义重大，是一个分水岭式的进步。Crysvita的作用模式是直接纠正肾脏磷酸损失，在这个模式上首次取得成功，似乎应该算作First-in-Class，通过针对这一机制，Crysvita可以持续改善磷酸盐代谢,同时修复骨骼，即使患者在使用其它药物治疗之后，Crysvita的疗效仍然如此。

FGF23在矿物质和骨骼代谢中所起到的重要作用，虽然是通过研究遗传和后天获得的低磷软骨病而发现的。但是，FGF23在临床医学上的最大影响也有可能是在慢性肾病（CKD，ChronicKidneyDisease）患者中。FGF23及其调节因子产生于骨细胞，其血液水平在CKD患者中随着肾功能的下降而升高，这可能是由于受损的肾脏排出膳食磷的能力下降。传统上，这些异常现象常被归因于甲状旁腺激素（PTH）和维生素D轴的变化，导致钙和磷代谢的后续变化。最近的研究表明，FGF23的血液水平是磷和维生素D代谢的一个关键调节因子。FGF23随着肾功能的下降，急剧上升，并可能对CKD患者中的矿物质代谢异常发挥着关键的启动作用。FGF23的上升会助力继发性甲状旁腺功能亢进症的发展，从而改变CKD人群的骨骼矿化。因为骨细胞代谢的变化发生在CKD的早期阶段，所以即便是非常轻微程度的肾功能不全也可能会引发骨骼和矿物质代谢的变化。总而言之，这些开创性的和令人兴奋的发现从整体上改变了我们的思维范式，在这个意义上，通过表达对矿物质代谢至关重要的各种蛋白，骨细胞似乎就是一种起着关键作用的，动态的内分泌器官。

FGF信号传输参与许多人类疾病的过程是有据可查的。失去管控的FGF信号可以通过FGF蛋白本身的突变导致其功能增加或丧失而引起病症：例如,FGF23功能增加引起常染色体显性低磷血佝偻症；FGF10功能丧失导致LADD综合征；FGF3功能丧失导致耳聋；以及FGF8功能丧失引起Kallmann综合征；或着通过FGF受体的突变导致其功能增加或丧失而致病：如许多骨骼综合征，LADD综合症和癌症。使用外源性FGF、抗体或小分子的治疗方法仍然处于发展的早期,许多研究方向仍然未被探索。FGF在肾脏病、葡萄糖和磷酸盐稳态、干细胞研究、组织修复工程和血管生成中的应用前景是在意料之中的事情。基于FGF的疗法对临床和这个生长因子家族的广泛生物学还是比较新的。在人类疾病的治疗中,这些生长因子药用价值尚未得到充分利用。预计未来将在进一步阐明FGF生物学及其药理应用方面会有许多新的发展。

特别声明

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扩展阅读

暂无。

参考文献

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