中华消化杂志,,39(12)赵丹丹,尹凤荣,郭金波,等

摘要

目的

分析UC合并EB病毒血症患者的临床特征和危险因素，以及抗病毒治疗对疾病症状缓解的影响。

方法

选择年4月至年1月在医院消化内科住院治疗的例UC患者，通过EB病毒DNA检测明确是否患有EB病毒血症，将其分为EB病毒血症组(试验组)43例和非EB病毒血症组(对照组)例。比较两组患者的一般情况、临床特征和治疗效果，分析UC伴发EB病毒血症的危险因素，以及抗病毒治疗对合并EB病毒血症的UC患者疾病症状缓解的影响。统计学方法采用卡方检验和多因素logistic回归分析。

结果

试验组与对照组性别、年龄、临床类型、病变范围的患者构成，使用5-氨基水杨酸(5-ASA)和全身糖皮质激素治疗的患者比例，出现腹泻和血便症状的患者比例，肠镜下表现为发现自发性出血、片状溃疡和纵行溃疡的患者比例，以及病程和Mayo评分的差异均无统计学意义(P均0.05)。试验组中有吸烟史、病情程度为重度的患者比例，使用硫唑嘌呤与6-巯基嘌呤(6-MP)和使用英夫利昔单克隆抗体治疗的患者比例，出现发热、腹痛症状的患者比例，以及肠镜下发现深大溃疡的患者比例均高于对照组，差异均有统计学意义(χ2＝5.、6.、6.、6.、8.、4.、5.，P均0.05)。多因素logistic回归分析结果显示，有吸烟史、硫唑嘌呤与6-MP治疗史为UC伴发EB病毒血症的危险因素(OR＝2.、9.，95%CI1.～6.和1.～49.，P＝0.、0.)。试验组好转率为79.1%(34/43)，对照组好转率为95.4%(/)，两组好转率的差异有统计学意义(χ2＝10.，P＝0.)。试验组中有12例(27.9%)患者接受更昔洛韦治疗，4例(9.3%)使用膦甲酸钠，21例(48.8%)联合应用更昔洛韦与膦甲酸钠，6例(14.0%)未使用抗病毒药物治疗，3周后以上4种用药方案的好转例数分别为8、4、16和6例。试验组中是否使用和使用不同抗病毒治疗方案患者的好转率差异均无统计学意义(P均0.05)。

结论

有吸烟史、嘌呤类药物经治是合并EB病毒血症的危险因素。

UC是一种慢性非特异性肠道炎性反应性疾病，在UC的临床诊治过程中，由于肠黏膜屏障功能损伤，以及糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂的广泛应用，机会性感染风险明显升高[1]，包括EB病毒(Epstein-Barrvirus)感染。90%以上的健康成人都携带EB病毒，但多为潜伏感染，当机体的免疫功能减退时EB病毒可被激活而致病[2]。部分UC患者通常因EB病毒再激活致使病情骤变[3]，并且合并EB病毒血症会使UC对常规药物治疗的反应差、预后差，甚至可能诱发与EB病毒相关的淋巴组织增生性病变[4,5]。因此，早期识别EB病毒再激活的危险因素对临床上EB病毒血症的筛查有重要意义[6]。此外，识别UC合并EB病毒血症的临床特征、内镜下表现和抗病毒治疗能否改善患者的预后，在多项临床研究间也存在争议。本研究旨在分析UC合并EB病毒血症患者的临床特征和危险因素，以及抗病毒治疗对疾病症状缓解的影响。

对象与方法

一、研究对象

应用医院电子病历系统，检索年4月1日至年1月31日消化内科确诊的UC患者。纳入标准：①符合年《中国IBD诊断治疗规范的共识意见》的诊断标准；②年龄≥18岁；③筛查血EB病毒DNA，≥拷贝/mL或≥U/mL判定为EB病毒血症[7]；④现病史、个人史和实验室检査资料详尽，且肠镜资料完整者。排除标准：①年龄18岁；②未筛查血EB病毒DNA；③未行肠镜检查；④合并巨细胞病毒或艰难梭菌感染。

筛查血EB病毒DNA的UC患者共例，剔除年龄18岁5例、合并人巨细胞病毒感染34例、合并艰难梭菌感染17例、同时合并人巨细胞病毒和艰难梭菌感染4例，最终例UC患者纳入研究。根据患者EB病毒感染情况，将其分为EB病毒血症组43例(试验组)和非EB病毒血症组例(对照组)。医院伦理委员会审核批准()，所有患者均签署知情同意书。

二、研究方法

采用回顾性研究方法，通过查阅患者住院病历记录，收集并分析以下资料：①一般情况，包括性别、年龄；②临床类型，包括初发型(无既往病史，首次发作)和慢性复发型(活动期与缓解期交替)；③病情程度，参照Mayo评分和Truelove-Witts标准分为缓解期和轻、中、重度，其中Mayo评分将轻度病变(红斑、血管纹理减少、轻度易脆等)、中度病变(明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂等)和重度病变(自发性出血、溃疡形成等)分别记1、2、3分；④病变范围，根据首次结肠镜结果和蒙特利尔分型分为直肠型(E1，病变局限于直肠)、左半结肠型(E2，病变不超过结肠脾曲)和广泛结肠型(E3，病变超过结肠脾曲)；⑤既往药物治疗情况，包括5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid，5-ASA)、全身糖皮质激素、硫唑嘌呤(azathioprine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptoipurine，6-MP)、英夫利昔单克隆抗体等；⑥临床表现，包括发热、腹痛、腹泻、血便症状；⑦肠镜下表现，包括自发性出血、片状溃疡、深大溃疡、纵行溃疡；⑧其他，如病程、吸烟史、手术史、疗效和转归。

好转：指治疗3周后，对照组患者无发热，无腹痛，腹泻次数≤3次/d，便血量明显减少等；试验组患者上述临床症状好转的同时血EB病毒DNA低于EB病毒血症标准。对于反复多次住院患者，若血EB病毒DNA持续低于EB病毒血症标准，取第1次住院资料；若某次合并EB病毒血症，则填写该次住院资料。

三、统计学方法

应用SPSS22.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分数表示，比较采用卡方检验。采用多因素logistic回归分析UC伴发EB病毒血症的危险因素。P0.05为差异有统计学意义。

结　果

一、一般情况和临床特征比较

见表1。试验组与对照组在性别和年龄方面的差异均无统计学意义(P均0.05)。试验组有吸烟史的患者比例高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。试验组病程0.7～.0个月，中位病程36.0个月；对照组病程0.7～.0个月，中位病程24.0个月。试验组与对照组间病程的差异无统计学意义(P0.05)。试验组与对照组在临床类型和病变范围方面的差异均无统计学意义(P均0.05)；两组间病情程度，以及程度为重度和中度的患者比例，差异均有统计学意义(P均0.05)。试验组与对照组间使用5-ASA和全身糖皮质激素治疗的患者比例差异均无统计学意义(P均0.05)，但试验组使用硫唑嘌呤与6-MP、英夫利昔单克隆抗体治疗的患者比例均高于对照组，差异均有统计学意义(χ2＝6.、6.，P＝0.、0.)。试验组发热和腹痛的患者比例均高于对照组，差异均有统计学意义(χ2＝8.、4.，P＝0.、0.)；但两组腹泻和血便的患者比例差异均无统计学意义(P均0.05)。试验组与对照组Mayo评分的差异无统计学意义(P0.05)。试验组中肠镜下表现为深大溃疡(图1A)的患者比例高于对照组(χ2＝5.，P＝0.)，但两组肠镜下表现为自发性出血、片状溃疡和纵行溃疡(图1B,图1C,图1D)的患者比例的差异均无统计学意义(P均0.05)。

表1

试验组和对照组患者的一般情况与临床特征比较[例(%)]

图1

试验组患者肠镜下表现　A　自发性出血　B　片状溃疡　C　深大溃疡　D　纵行溃疡

二、UC伴发EB病毒血症的危险因素分析

为控制各因素之间的相互作用，按α＝0.05显著性水平，将表1单因素分析中差异有统计学意义的6个变量(因使用英夫利昔单克隆抗体治疗的患者例数过少，统计学结果意义有限，故未纳入)纳入多因素logistic回归。见表2，有吸烟史、硫唑嘌呤与6-MP治疗史为UC伴发EB病毒血症的危险因素(OR＝2.、9.，95%CI1.～6.和1.～49.，P＝0.、0.)。

表2

溃疡性结肠炎伴发EB病毒血症的多因素logistic回归分析

三、治疗效果

试验组好转34例(79.1%)，未愈9例(20.9%)；对照组好转例(95.4%)，未愈9例(4.6%)。两组好转率的差异有统计学意义(χ2＝10.，P＝0.)。

试验组12例(27.9%)患者接受更昔洛韦治疗，3周后8例好转；4例(9.3%)使用膦甲酸钠，3周后4例患者均好转；21例(48.8%)为二者联合用药，3周后16例(76.2%)好转；6例(14.0%)未使用抗病毒药物治疗，3周后6例患者均好转。试验组中是否使用和使用不同抗病毒治疗方案患者的好转率的差异均无统计学意义(P均0.05)。

讨　论

EB病毒是一种机会致病病毒，具有潜伏-活化的生物学特性，一旦感染将持续终身。EB病毒对免疫功能正常个体并不具有明显的致病性，多数表现为潜伏感染，但在UC患者中，由于疾病本身的进展和治疗中糖皮质激素、免疫抑制剂的应用，EB病毒再激活风险明显增加，甚至导致EB病毒相关淋巴组织增生性疾病[8,9]。统计多篇报道发现，UC患者发生EB病毒再激活的风险为25.5%～80.0%[3,10]，肠组织EB病毒感染率为10.7%～68.8%[2,3,11]，均明显高于对照人群。因此，EB病毒再激活是目前UC诊治过程中面临的重要问题。

本研究结果显示，试验组与对照组在性别和年龄方面的差异均无统计学意义，而试验组中有吸烟史的患者比例高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)，提示年龄、性别与EB病毒血症无关，但有吸烟史的患者发生EB病毒血症的风险增加。Dimitroulia等[3]的研究表明病程对EB病毒再激活无影响，Ciccocioppo等[2]认为病情越严重UC患者中EB病毒的检出率越高。本研究亦得出类似结论，试验组与对照组在临床类型和病变范围方面的差异均无统计学意义，但试验组中病情程度为重度的患者比例高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)，这可能与重度患者的营养状况差、免疫功能低下和使用糖皮质激素等因素有关[3,12]。

UC常用的治疗药物与EB病毒血症之间的关系也应受到重视。本研究结果显示，试验组使用硫唑嘌呤与6-MP治疗的患者比例高于对照组，差异有统计学意义(χ2＝6.，P＝0.)，提示接受嘌呤类药物治疗的UC患者发生EB病毒血症的风险高于未使用者，而使用5-ASA和糖皮质激素治疗与EB病毒血症无关，这可能与嘌呤类药物直接抑制细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的功能，抑制细胞介导的免疫监视和EB病毒潜在感染的淋巴细胞大量增殖有关[13]。目前关于应用5-ASA治疗UC与EB病毒血症的关系仍存在争议。Magro等[14]认为使用5-ASA制剂治疗会增加EB病毒再激活风险，这可能是因为5-ASA通过下调环氧合酶-2和前列腺素E2，抑制白三烯B4等合成，从而促进病毒通过肠黏膜进入机体。Lopes等[15]的研究却表明，EB病毒血症的发生与是否应用5-ASA治疗无关。Ciccocioppo等[16]则认为糖皮质激素治疗是UC患者发生EB病毒感染的危险因素，但本研究未发现EB病毒血症与糖皮质激素治疗的关系，这可能与样本量偏小有关，尚需扩大样本量进一步验证。多项研究均表明接受英夫利昔单克隆抗体治疗的UC患者EB病毒感染风险更高，这可能与EB病毒细胞裂解周期活化增加，以及英夫利昔单克隆抗体可引起EB病毒从潜伏期激活到裂解期有关[14,17,18]。

EB病毒感染机体后，特异性临床表现较少，但UC患者如出现腹泻加重[19]和EB病毒初始感染的临床表现(如发热、咽炎和肝脾淋巴结肿大[20]等)，需警惕EB病毒血症可能。本研究结果显示，试验组中出现发热和腹痛症状的患者比例均高于对照组，差异有统计学意义(χ2＝8.、4.，P＝0.、0.)，表明UC患者发热、腹痛症状与EB病毒血症有关，而未发现腹泻和血便症状与EB病毒血症的关系，可能是因为部分EB病毒血症患者就诊于医院前，曾在外院治疗一段时间，故入院时无明显症状。

UC患者的肠镜下表现同样不容忽视，当表现为自发性出血、片状溃疡、深大溃疡、纵行溃疡等与UC不符的病变时应予以重视，但这些内镜下表现是否支持EB病毒再激活，目前尚有争议。夏璐和吴小平[19]认为，UC发生EB病毒再激活可有多发性、在小肠与结直肠多节段分布、基底干净的孤立性深溃疡，并可导致出血。Ciccocioppo等[16]指出，深溃疡、周边黏膜自发性出血、黏膜粗糙呈颗粒状提示存在EB病毒再激活。本研究结果显示，试验组中肠镜下表现为深大溃疡的患者比例高于对照组(χ2＝5.，P＝0.)，表明肠镜检查发现深大溃疡与发生EB病毒血症有关，这可能是因为在该区域NK细胞数量减少，Th2相关细胞因子表达上调，刺激EB病毒感染的淋巴细胞增殖[20]。然而，两组肠镜下表现为自发性出血、片状溃疡和纵行溃疡的患者比例，以及病变范围和Mayo评分的差异均无统计学意义，提示内镜下表现为自发性出血、片状溃疡、纵行溃疡均与EB病毒血症无关，并且EB病毒血症的发生均与病变范围和Mayo评分无关。

本研究通过对试验组和对照组的治疗效果进行分析，发现合并EB病毒血症可能会使UC患者临床转归差，但抗病毒治疗能否提高临床缓解率、改善UC患者疾病转归仍有争议。年《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》[21]指出，抗病毒药物(阿昔洛韦、更昔洛韦)治疗对EB病毒感染IBD患者的作用有限，而对EB病毒相关淋巴组织增生性疾病无效。本研究分析了试验组43例合并EB病毒血症的UC患者采用单独使用更昔洛韦、膦甲酸钠、二者联合和未接受抗病毒药物治疗4中方案的症状缓解情况，发现是否接受抗病毒治疗和不同抗病毒治疗方案对合并EB病毒血症的UC患者的症状缓解并无影响。

本研究在一定程度上解答了UC与EB病毒的关系中的很多问题，但仍有存在以下不足：①本研究为回顾性研究，药物治疗情况、疗程等信息不完善，不能消除混杂因素；②仅对EB病毒血症进行分析，不能代表肠道感染，需行进一步试验以完善本研究结论；③本研究仅随访患者治疗3周后临床症状改善情况，未随访结肠切除风险、发生淋巴组织增生性疾病和死亡风险，故不能全面评估UC患者的预后情况。

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