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维得利珠单抗治疗炎症性肠病失效后，可以通过增加剂量来恢复疗效:系统综述和荟萃分析

文献来源:ClinGastroenterolHepatol.Apr;17(5):-.e2

在过去的20年中，生物制剂的出现（抗-TNF药物，维得利珠单抗、抗-白介素药物）改变了炎症性肠病（IBD）的治疗目标和方案。

第一代生物制剂抗-TNF药物上市时间最早，可有效诱导和维持克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的缓解。但随着时间的流逝，部分患者会出现失效。

据估计，CD患者接受英夫利西单抗的失效风险大约为13％/患者-年，阿达木单抗为20.3％/患者-年。

对于抗-TNF药物，失效后增加剂量被证明是重新获得疗效的方法。

维得利珠单抗（Vedolizumab）是一种肠道选择性源化单克隆抗体，可特异性结合α4β7整合素，抑制T淋巴细胞穿过血管内皮进入肠道炎症组织。

大量临床试验和真实世界研究已证实，维得利珠单抗是治疗CD和UC的有效药物，且具有良好的安全性。

目前，该药物已在全球范围内获批用于治疗中度至重度CD或UC的成年患者。推荐剂量是在第0、2和6周静脉内（IV）输注给药mg（诱导治疗），然后每8周给药一次（维持治疗）。

尽管所有单克隆抗体均具有潜在的免疫原性，但维得利珠单抗3期临床试验发现该药物的抗药物抗体形成率较低。

与其它生物制剂相似，最初对维得利珠单抗治疗有效的患者，在维持治疗阶段也可能会失效，出现疾病复发。

这种情况对IBD患者的治疗带来了重大挑战，医生在这种情况下需要做出治疗方案的调整：增加剂量、联合治疗、转换治疗或手术治疗。

因此，医生需要更确切地证据，来指导临床实践中做出最明智的决策。

存在的问题:

迄今为止，对于维得利珠单抗治疗期间失效的患者，增加药物剂量的效果目前还不明确。

尽管目前已经有不少相关数据，但缺乏专门针对药物失效和增加剂量效果的研究

这项研究有什么新发现:

这是一项系统综述和荟萃分析，在PubMed，Scopus和学术会议摘要范围内，检索了截至年12月关于维得利珠单抗治疗CD或UC的临床试验或队列研究。

通过整理与合并分析这些研究数据，确定维得利珠单抗治疗IBD患者失效后增加剂量能否恢复疗效。

两名研究独立整理研究数据和结果，并对每项研究的偏倚风险进行了评级，评估研究的异质性和发表偏倚。使用随机效应模型计算汇总估算值。

研究共纳入了10项队列研究数据，其中大多数IBD患者在维得利珠单抗治疗之前，接受过抗-TNF药物治疗。

CD患者失效总发生率，是47.9例/每患者-年(95％CI,26.3?87.0;I2=74％）。UC患者的失效发生率为39.8例/患者-年(95％CI,35.0?45.3;I2=0％]。

对于治疗失效的患者，增加维得利珠单抗的剂量可以使53.8％患者重新获得疗效（95％CI:21.8％?82.9％;I2=77％）。

因此，这项系统综述和荟萃分析研究显示，如果CD或UC患者在使用维得利珠单抗期间失效，增加药物剂量可以使一半以上的患者重新获得疗效(应答)。

未来需要进行进一步的研究，来提供更多的临床决策提供依据。

启示和影响

维得利珠单抗是一种新型生物制剂，已被证实治疗CD和UC的疗效和安全性。但随着用药时间的延长，部分治疗有效的患者可能会逐渐失效。

这项研究是第一项系统综述和荟萃分析，评估维得利珠单抗失效后增加剂量的结果。

总体来说，对于继发失效的患者，增加维得利珠单抗的剂量可以使53.8％的患者重新获得疗效（临床应答）。

药物失效是所有生物制剂都可能面临的问题。

之前一项纳入名CD患者，随访患者-年的系统综述显示，英夫利西单抗的平均药物失效率为37％，每年失效风险为13％。

另一项纳入名CD患者（患者-随访年）的研究表明，阿达木单抗平均失效率为18.2％，每年失效风险为13％。

药物失效与药物的免疫原性存在相关性。研究显示与抗-TNF药物项目，维得利珠单抗的免疫原性更低。

在III期GEMINI试验发现5％患者血液样本中抗药抗体呈阳性，而仅有1％的患者呈现抗药抗体持续呈阳性（其它均为一过性阳性）。肠道特异性作用机制可能与之相关。

生物治疗的失效风险与多种因素相关，包括患者人群、研究设计和分析方法等。这项研究纳入的患者大多数经历过抗-TNF药物治疗失败，可能反映出更严重的疾病表型。

实际上之前的研究已证实，患者先前经历抗-TNF药物失败的次数越多，生物制剂治疗失效的风险越高（HR=1.26;95％CI;1.03-1.54）。

因此，未来有必要进行进一步“头对头”试验，来比较不同生物制剂治疗IBD患者的失效风险。

这项研究显示，超过50%维得利珠单抗治疗失效的患者，可从增加剂量中受益。

真实世界研究数据显示，维得利珠单抗诱导期药物谷浓度可以预测6个月内需要剂量增加，以及1年内黏膜愈合。这说明药物浓度与治疗结局存在关系。

基础研究显示，淋巴细胞表面的整合素α4β7在结合维得利珠单抗后会发生内化，但在维得利珠单抗停药后又会迅速重新表达。

因此，可以将血液中游离的维得利珠单抗药物浓度，间接衡量炎症细胞表面α4β7整合素的表达水平的。

从这方面来说，增加维得利珠单抗的药物剂量可能有助于持续阻断淋巴细胞向肠道迁移和聚集。

另一方面，GEMINI试验数据探索性分析结果显示，所有患者外周血CD4+CD45RO+记忆T细胞表面的α4β7受体的饱和度均95％。

近期一项最新的研究显示，无论血清中游离的维得利珠单抗浓度如何，也无论治疗效果如何，外周和肠道CD3+CD45RO+T细胞上的α4β7受体都几乎完全饱和。

维得利珠单抗发挥IBD的治疗效果，似乎需要完全封闭T淋巴细胞表面的整合素α4β7。未来需要更多研究，分析其它α4β7+炎症细胞是否也参与IBD的病理机制。

所有上述证据（包括维得利珠单抗免疫原性低），均提示需要进一步研究来了解维得利珠单抗起效、失效和重新获得疗效的机制。

总之，药物失效是IBD患者所面临的一个重要的临床问题。

但值得注意的是，维得利珠单抗失效后增加药物剂量（主要是缩短用药间隔）的患者中，超过50％的患者重新获得疗效。

未来的研究需要专注于识别可预测对IBD中不同治疗方案反应的生物标志物，以优化患者的治疗方案。

尤其需要前瞻性（最好是随机对照）试验，来明确治疗药物监测在患者个体化治疗中的作用。

从而帮助识别出那些可以在维得利珠单抗失效后通过增加剂量而重新获益的患者。

（本文仅供个人学习）

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